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리툭시맙

여러 자가면역질환과 암에 사용되는 CD20에 대한 단클론 항체

리툭산(Rituxan) 등의 상품명으로 판매되는 리툭시맙(rituximab)은 특정 자가면역질환이나 암을 치료하기 위해 쓰이는 단클론 항체 약물이다.[10] 리툭시맙이 사용되는 질환에는 비호지킨 림프종, (노인 환자를 제외한) 만성 림프구성 백혈병, 류마티스 관절염, 다발혈관염 동반 육아종증, 특발성 혈소판감소성 자반증, 보통천포창, 중증 근무력증, 엡스타인-바 바이러스 양성 점막 궤양 등이 있다.[10][11][12][13] 정맥 주사를 통해 천천히 투여한다.[10] 리툭산의 바이오시밀러에는 Blitzima, Riabni, Ritemvia, Rituenza (F.K.A. Tuxella), Rixathon, Ruxience, Truxima 등이 있다.[14][15]

리툭시맙
단일 클론 항체
Source xi/o
항원 CD20
식별 정보
CAS 등록번호 174722-31-7
ATC 코드 L01FA01
PubChem ?
드러그뱅크 DB00073
ChemSpider none
화학적 성질
화학식 C6416H9874N1688O1987S44 
분자량 ?
약동학 정보
생체적합성 100% (IV)
동등생물의약품 rituximab-abbs,[1] rituximab-pvvr,[2] rituximab-arrx,[3]

Riabni,[3] Riximyo,[4] Ruxience,[2] Truxima[1]

약물 대사 ?
생물학적 반감기 30 ~ 400 시간 (투여량과 치료 기간에 따라 달라짐)
배출 불명확함. 망상내피계에서의 식작용과 이화 작용을 거칠 수 있다.
처방 주의사항
허가 정보

유럽 의약청:바로가기, US Daily Med:바로가기

임부투여안전성 ?(오스트레일리아)
법적 상태
투여 방법 정맥 주사

약물 투여 후 2시간 안에 종종 발생하는 흔한 부작용에는 발진, 가려움, 저혈압, 호흡곤란이 있으며 감염도 흔히 나타난다.[10]

심각한 부작용에는 이전에 감염되었던 B형 간염의 재활성화, 진행성 다초점 백질뇌병증, 독성표피괴사용해, 사망이 있다.[10][16] 임신 중 사용했을 때 태아나 신생아에게 안전한지는 불명확하나[5][10]유해하다고 입증되지는 않았다.

리툭시맙은 면역계의 B세포 표면에서 주로 발견되는 단백질인 CD20에 대한 키메라 단클론 항체이다.[17] 리툭시맙이 CD20에 결합하면 세포가 죽도록 유도한다.[10]

리툭시맙의 사용은 1997년에 승인되었다.[17] 현재 WHO 필수 의약품 목록에 등재되어 있다.[18]

의학적 사용 편집

리툭시맙은 B세포의 표면 항원인 CD20을 표적으로 하는 키메라 단클론 항체이다. 따라서 리툭시맙은 정상과 병원성 B세포를 고갈시키는 방식으로 작용하며, 형질세포와 조혈모세포는 CD20 표면 항원을 발현하지 않으므로 보존된다.[19]

미국의 경우 리툭시맙의 적응증은 다음과 같다.

  1. 비호지킨 림프종(NHL)[8]
  2. 만성 림프구성 백혈병(CLL)[8]
  3. 하나 이상의 TNF 억제제에 대하여 불충분한 반응을 보이는 류마티스 관절염[8]
  4. 다발혈관염 동반 육아종증, 현미경적 다발혈관염 등의 혈관염[8]
  5. 중등도에서 중증의 보통천포창[8]
  6. 이전에 치료되지 않은 진행기의 CD20 양성 미만성 거대 B세포 림프종(DLBCL), 버킷림프종(BL), 버킷유사림프종(BLL), 성숙 B세포 급성 백혈병(B-AL)이 있는 (6개월 이상 18세 미만의) 어린이에 대하여 화학요법과 혼합하여 투여[20]

혈액암 편집

리툭시맙은 비호지킨 림프종, 만성 림프구성 백혈병, 결절성 림프구 우세형 호지킨 림프종(NHL) 등을 포함하는 백혈병과 림프종, 즉 혈액암을 치료하기 위해 사용된다.[21][22] NHL의 일종인 발덴스트롬 거대글로불린혈증도 리툭시맙의 적응증에 포함된다.[10] 히알루로니데이스와 리툭시맙의 조합은 'Mabthera SC', 'Rituxan Hycela' 등의 상품명으로 판매되고 있으며[23] 소포림프종, 미만성 거대 B세포 림프종, 만성 림프구성 백혈병 치료에 쓰인다.[23] CD20 양성 만성 림프구성 백혈병 치료에는 플루다라빈, 사이클로포스파마이드와의 조합을 사용할 수 있다.[8]

자가면역질환 편집

리툭시맙은 세 건의 무작위 배정 임상시험에서 효과적으로 류마티스 관절염을 치료할 수 있다는 것이 증명되어 재발성 류마티스 질환에 대해 사용이 승인되었다.[24] 미국에서는 메토트렉세이트(MTX)와 조합하여 하나 이상의 TNF 억제제 치료에서 불충분한 반응을 보인 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자에게 사용할 수 있다는 FDA의 허가가 났다. EU에서는 사용 범위가 조금 더 제한적인데, 메토트렉세이트와의 조합은 하나 이상의 TNF 억제제 치료에서 불충분한 반응을 보인 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자에게 사용할 수 있다.[25]

다른 여러 자가면역질환에 대한 안전에 대한 근거는 부족하지만 효능을 입증하는 근거는 몇몇 있다. 리툭시맙은 그로 인해 다발성 경화증,[26][27] 전신 홍반 루푸스, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증, 자가면역 빈혈 등의 치료가 어려운 경우에 오프라벨로서 널리 사용된다.[28] 가장 위험하면서도 희귀하고, 대부분 치명적인 부작용은 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)이지만, 자가면역질환에서 발생한 경우는 매우 적은 사례만이 보고되어 있다.[28][29]

그 외에 리툭시맙으로 치료된 다른 자가면역질환에는 자가면역성 용혈성 빈혈, 순적혈구 무형성증, 혈전성 혈소판감소성 자반증(TTP),[30] 특발성 혈소판감소성 자반증(ITP),[31][32] 에반스 증후군,[33] 다발혈관염 동반 육아종증과 같은 혈관염, 천포창이나 유사천포창 등의 물집 피부병,[34] 제1형 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 항NMDA 수용체 뇌염, 시신경척수염(데빅병),[35] 그레이브스 안병증,[36] 자가면역성 췌장염,[37] 안구간대경련-근간대경련 증후군(OMS),[38] IgG4 관련 질환이 있다.[39] IgA 매개 자가면역질환 치료에는 효과가 적다는 근거가 몇몇 있다.[40]

작용 기전 편집

 
리툭시맙의 작용 기전. 리툭시맙은 세 가지 서로 다른 독립적인 기전을 통해 작용한다. (1) 항체의존성 세포매개독성 (ADCC) (2) 보체 매개 세포독성 (CMC) (3) 세포자멸사. 왼쪽 위에는 CD20과 리툭시맙의 구조가 그려진 모식도가 있다.[41]
 
CD20에 결합하는 리툭시맙. CD20 단백질은 세포막에 존재하는 단백질이며, 그림에서 Y 모양의 항체로 그려진 리툭시맙이 CD20에 결합하고 있다.

리툭시맙은 세포 표면 단백질인 CD20에 결합하는 항체이다. CD20은 pre-B세포 초기부터 분화 직전의 성숙 B세포까지의 B세포에서 매우 널리 발현되는 단백질이다. 최종적으로 분화가 끝난 형질세포에는 CD20이 존재하지 않는다. CD20의 기능이 완전히 알려져 있지는 않으나, 세포막을 가로지르는 칼슘 이온(Ca2+)의 이동에 관여하여 세포내 칼슘 이온 농도를 유지하고 B세포가 활성화될 수 있도록 기여한다고 추정된다.

CD20을 세포 표면에 적게 발현하는 세포를 제거하는 데에 리툭시맙은 비교적 효과적이지 못하다.[42] 리툭시맙은 CD20의 한쪽에 달라붙는 경향이 있으며, 이때 캡(cap)을 형성하여 결합한 쪽으로 단백질을 끌어당긴다. 캡이 있으면 자연살해세포(NK세포)가 B세포를 파괴하는 성공률이 올라간다. NK세포가 캡에 붙으면 B세포를 죽이는 성공률이 80% 정도이나, B세포가 이러한 비대칭적인 단백질 클러스터를 가지고 있지 않으면 성공률은 40%에 그친다.[43]

현재까지 알려진 리툭시맙의 효과는 다음과 같다.[44]

몸에서 악성 B세포를 포함한 B세포가 제거되면서 여러 복잡한 효과가 발생하며, 새로운 건강한 B세포가 림프계 줄기세포로부터 발생한다.

리툭시맙이 결합하는 부위는 CD20의 170 ~ 173번과 182 ~ 185번 아미노산으로, 이 두 아미노산 서열은 167번과 183번 아미노산이 이황화 결합으로 결합해 있기 때문에 물리적으로 서로 가까운 위치에 있다.[46]

부작용 편집

사망과 영구적인 장애로 이어질 수 있는 심각한 부작용에는 다음과 같은 것들이 있다.[8][10]

전신 홍반 루푸스 환자 두 명이 리툭시맙 치료 이후 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)으로 사망하는 사례가 나왔다. PML은 뇌에서 잠복감염 상태로 있는 사람 폴리오마바이러스 2가 활성화되면서 발생한다. 사람 폴리오마바이러스 2의 재활성화는 대개 사망이나 심각한 뇌 손상으로 이어진다.[51]

리툭시맙 치료를 받은 류마티스 관절염 환자에서 PML이 발생한 사례가 최소 1건 보고되었다.[52]

리툭시맙은 림프종 환자에서 만성 E형 간염의 보조인자일 가능성이 있다고 보고된 바 있다. E형 간염은 보통 급성 감염으로 나타나는데, 리툭시맙 투여와 림프종이 함께 인체의 바이러스에 대한 면역 반응을 약화시켰을 수 있다.[53]

지속적인 리툭시맙 치료의 주된 걱정거리는 적절한 백신 반응을 유도하기 어려워진다는 것이다.[54] 코로나19 범유행 기간 동안 이 점이 조명을 받았는데, 다발성 경화증 환자가 리툭시맙 치료를 받았을 때 중증 코로나19에 걸릴 위험이 더 높았기 때문이다.[55] 다발성 경화증 환자가 리툭시맙 치료를 받았을 때, B세포 수가 40/µL 이상이었던 환자 중 10명 중 9명이 화이자-바이온텍 코로나19 백신 접종 이후 항체가 보호 수준에 도달하였다.[56]

참고 문헌 편집

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