위키백과

사이클린 의존성 인산화효소 1

(사이클린의존성 인산화효소 1에서 넘어옴)

사이클린 의존성 인산화효소 1(영어: Cyclin-dependent kinase 1, Cdk1)은 고도로 보존된 세린/트레오닌 단백질 인산화효소로 기능하고 세포 주기 조절에 있어 주요 인자이다.[5] 세포 분열 주기 단백질 2 동족체 (영어: cell division cycle protein 2 homolog, Cdc 2 homolog)라고도 불린다. 출아효모균 Saccharomyces cerevisiae, 분열효모균 Schizosaccharomyces pombe에서 주로 연구되었으며, 각각 cdc28과 cdc2로 유전자에 암호화되어있다.[6] 인간에서 Cdk1은 CDC2 유전자에 암호화되어있다.[7] Cdk1은 사이클린과 복합체를 형성해 저마다 표적 기질을 인산화해, 세포주기를 진행시킨다.[8]

CDK1
사용 가능한 구조
PDB동원체 검색: PDBe RCSB
식별자
다른 이름CDK1, CDC2, CDC28A, P34CDC2, cyclin-dependent kinase 1, cyclin dependent kinase 1
외부 IDOMIM: 116940 MGI: 88351 HomoloGene: 68203 GeneCards: CDK1
RNA 발현 패턴
Bgee
인간쥐(동원체)
최상위 발현
  • ganglionic eminence

  • 해면뼈

  • secondary oocyte

  • 곧은창자

  • 골수

  • 정강뼈

  • 충수

  • stromal cell of endometrium

  • 골수세포

  • oral cavity
최상위 발현
  • maxillary prominence

  • 상실배

  • medial ganglionic eminence

  • abdominal wall

  • somite

  • otic placode

  • dermis

  • primitive streak

  • 손

  • 난황낭
추가 참조 발현 데이터
BioGPS




추가 참조 발현 데이터
위키데이터
인간 보기/편집쥐 보기/편집

구조 편집

 
인간 Cdk1 동족체 Cdk2의 결정 구조

Cdk1은 약 34 kDa의 작은 단백질로, 고도로 보존되어있다. 사람에서 Cdk1의 동족체와 효모에서의 동족체는 약 63% 아미노산 배열이 동일하다. 게다가, cdc2유전자에 돌연변이가 발생한 효모는 인간 동족체로 돌연변이 표현형으로부터 회복 할 수 있다.[7] Cdk1은 다른 단백질 인산화효소에도 공통적으로 존재하고 단백질 인산화효소 모티프로 대부분 이루어져있다. 다른 인산화효소와 유사하게 Cdk1에는 ATP가 결합할 수 있는 갈라진 홈이 존재한다. 기질은 홈의 입구 부근에서 결합하고 Cdk1은 ATP의 γ-인산과 기질 세린/트레오닌 잔기의 하이드록시기 사이에 공유결합 형성을 촉매한다.

촉매 코어에 더해 Cdk1은 다른 사이클린 의존성 인산화효소와 유사한 활성화 루프 (T 루프)를 가진다. 사이클린과 상호작용하지 않았을 때, T 루프는 Cdk1 활성부위에 기질이 결합는 것을 억제한다. 또한 Cdk1은 PSTAIRE 헬릭스 (C 헬릭스)를 억제한다. 이 헬릭스는 사이클린의 결합에 함께 움직여 활성부위의 재배치하고, Cdk1의 인산화효소 활성을 촉진한다. 이런 기본적 기작은 Cdk2 같은 다른 Cdk와 같지만 구체적인 상호작용양식은 Cdk마다 다르다.[9][10]

기능 편집

사이클린과 결합한 Cdk1에 있어 인산화는 세포주기 진행을 야기한다. Cdk1의 활성은 출아효모균 S. cerevisiae에서 가장 잘 이해가 가기 때문에 여기서는 S. cerevisiae의 Cdk1 (Cdc28)의 활성에 대해 기술한다.[5]

출아효모균에 있어 세포주기 진행의 시작은 SBF (SCB-binding factor)와 MBF (MCB-binding factor), 두 가지 조절복합체에 의해 제어된다. 이 같은 2 가지 복합체는 G1/S 기 유전자 전사를 개시하지만, 통상적으론 비활성상태로 있다. SBF는 Whi5에 의해 저해되고있지만, Cln3-Cdk1 (척추동물에선 사이클린 D)에 의해 인산화하여 Whi5는 핵으로부터 반출되고 G1/S 레귤론의 전사가 진행된다. 이 레귤론에 G1/S기의 사이클린 Cln1, 2 (척추동물에선 사이클린 E)가 포함된다.[11] G1/S 기 사이클린-Cdk1 복합체에 의해 S기로 진행하기 위해 준비 (중십체의 복제 등)가 행해지며, S기 사이클린 (Clb5, 6, 척추동물에선 사이클린 A)의 수준이 증가한다. S기 사이클린-Cdk1 복합체는 직접적인 복제원점의 초기화가 행해지지만,[12] 이른 S기의 개시는 Sic1에 의해 억제된다.

또한 G1/S기 사이클린 혹은 S기 사이클린-Cdk1 복합체의 활성화에 의해 Sic1의 수준은 급격하게 줄어들고, S기로의 진행을 행한다. 그 후 M기 사이클린 (Clb1, 2, 3, 4 등, 척추동물에선 사이클린 B)과 Cdk1의 복합체에 의해 인산화가 방추체 조립이나 자매염색분체 분리가 일어난다. 또한, Cdk1에 있어 인산화는 유비퀴틴 합성 효소로 인해 APCCdc20도 활성화해, 염색분체의 분리나 더 나아가 M기 사이클린 분해를 활성화시킨다. 이 M기 사이클린 파괴로 인해 유사분열 최종단계 (방추체의 해체 등)가 일어난다.

조절 편집

Cdk1은 사이클린 결합으로 인해 조절된다. 사이클린 결합으로 인해 Cdk1 활성부위로의 접근이 변화하고 Cdk1 인산화효소 활성이 가능해진다. 또한 사이클린은 Cdk1 활성에 특이성을 부여한다. 적어도 일부의 사이클린에는 기질과 직접상호작용할 수 있는 소수성 패치가 존재해 그로인해 표적특이성을 띄게 된다.[13] 사이클린은 특정한 세포 내 부위에 있는 Cdk1의 표적화를 진행시킨다.

Cdk1은 사이클린으로 인한 조절에 더불어 인산화에 의해서도 조절된다. 보존된 티로신 잔기 (인간에선 Try15)의 인산화는 Cdk1을 저해한다. 이 인산화로 인해 ATP의 결합 배열이 변화해 효율적인 인산화효소 활성이 저해되는 것으로 생각된다. 분열효모균 S. pombe에선, DNA 합성이 완료되지 않았을 때, 이 인산화가 안정화시켜 유사분열의 진행을 막는다.[14] 모든 진핵생물에서 보존된 Wee1이 Tyr15의 인화를 일으키고 Cdc25 패밀리 구성요소의 단백질 인산가수분해효소가 이 활성에 길항한다. 이러한 인자 간의 균형으로 세포주기의 진행이 제어되는 것으로 예상된다. 거기에 더해 Wee1은 Cdr1, Cdr2, Pom1 같은 인자에 의해 제어된다.

Cdk-사이클린 복합체는 Cdk 저해 인자의 직접적인 결합에 의해 제어된다. 이런 단백질 중 하나가 위에서 말한 Sic1이다. Sci은 S기 사이클린 Clb5,6-Cdk1 결합체에 직접결합해 저해하는 인자이다. G1/S기 사이클린 Cln1,2-Cdk1에 의해 Sic1 복수 개소의 인산화는 Sic1의 유비퀴틴화와 분해 시기, 즉 S기로의 진행 시기를 결정한다고 생각된다. Sic1에 의한 저해가 극복되어야지만 Clb5,6이 활성화하고 S기가 개시된다.

상호작용 편집

Cdk1은 이하의 인자들과 상호작용하는 것으로 나타난다.

각주 편집

  1. ↑ 가 나 다 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000170312 - 앙상블, May 2017
  2. ↑ 가 나 다 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000019942 - 앙상블, May 2017
  3. ↑ “Human PubMed Reference:”. 《National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine》. 
  4. ↑ “Mouse PubMed Reference:”. 《National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine》. 
  5. ↑ 가 나 Morgan, David L. (2007). 《The cell cycle: principles of control》. London: New Science Press. 30–31쪽. ISBN 978-0-19-920610-0. 
  6. ↑ Nasmyth K (April 1993). “Control of the yeast cell cycle by the Cdc28 protein kinase”. 《Curr. Opin. Cell Biol.》 5 (2): 166–179. doi:10.1016/0955-0674(93)90099-C. PMID 8507488. 
  7. ↑ 가 나 Lee, Melanie; Nurse, Paul (Jun 1987). “Complementation used to clone a human homologue of the fission yeast cell cycle control gene cdc2”. 《Nature》 327 (6117): 31–35. doi:10.1038/327031a0. PMID 3553962. 
  8. ↑ Enserink JM, Kolodner RD (May 2010). “An overview of Cdk1-controlled targets and processes”. 《Cell Division》 5 (11): 11. doi:10.1186/1747-1028-5-11. PMC 2876151. PMID 20465793. 
  9. ↑ Jeffrey PD, Russo AA, Polyak K, Gibbs E, Hurwitz J, Massagué J, Pavletich NP (July 1995). “Mechanism of CDK activation revealed by the structure of a cyclinA-CDK2 complex”. 《Nature》 376 (6538): 313–320. doi:10.1038/376313a0. PMID 7630397. 
  10. ↑ Brown, Nicholas R.; Korolchuk, Svitlana; Martin, Mathew P.; Stanley, Will A.; Moukhametzianov, Rouslan; Noble, Martin E. M.; Endicott, Jane A. (2015년 4월 13일). “CDK1 structures reveal conserved and unique features of the essential cell cycle CDK”. 《Nature Communications》 6: 6769. doi:10.1038/ncomms7769. ISSN 2041-1723. PMC 4413027. PMID 25864384. 
  11. ↑ Skotheim JM, Di Talia S, Siggia ED, Cross FR (July 2008). “Positive feedback of G1 cyclins ensures coherent cell cycle entry”. 《Nature》 454 (7202): 291–296. doi:10.1038/nature07118. PMC 2606905. PMID 18633409. 
  12. ↑ Cross FR, Yuste-Rojas M, Gray S, Jacobson MD (July 1999). “Specialization and targeting of B-type cyclins”. 《Mol Cell》 4 (1): 11–19. doi:10.1016/S1097-2765(00)80183-5. PMID 10445023. 
  13. ↑ Brown NR, Noble ME, Endicott JA, Johnson LN (November 1999). “The structural basis for specificity of substrate and recruitment peptides for cyclin-dependent kinases”. 《Nat. Cell Biol.》 1 (7): 438–443. doi:10.1038/15674. PMID 10559988. 
  14. ↑ Elledge SJ (December 1996). “Cell cycle checkpoints: preventing an identity crisis”. 《Science》 274 (5293): 1664–1672. doi:10.1126/science.274.5293.1664. PMID 8939848. 
  15. ↑ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Basu A, Haldar S, Reed JC (2001). “Microtubule-targeting drugs induce bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. 《Neoplasia》 3 (6): 550–9. doi:10.1038/sj.neo.7900213. PMC 1506558. PMID 11774038. 
  16. ↑ Pathan N, Aime-Sempe C, Kitada S, Haldar S, Reed JC (2001). “Microtubule-targeting drugs induce Bcl-2 phosphorylation and association with Pin1”. 《Neoplasia》 3 (1): 70–9. doi:10.1038/sj.neo.7900131. PMC 1505024. PMID 11326318. 
  17. ↑ 가 나 Shanahan F, Seghezzi W, Parry D, Mahony D, Lees E (February 1999). “Cyclin E associates with BAF155 and BRG1, components of the mammalian SWI-SNF complex, and alters the ability of BRG1 to induce growth arrest”. 《Mol. Cell. Biol.》 19 (2): 1460–9. doi:10.1128/mcb.19.2.1460. PMC 116074. PMID 9891079. 
  18. ↑ Pines J, Hunter T (September 1989). “Isolation of a human cyclin cDNA: evidence for cyclin mRNA and protein regulation in the cell cycle and for interaction with p34cdc2”. 《Cell》 58 (5): 833–846. doi:10.1016/0092-8674(89)90936-7. PMID 2570636. 
  19. ↑ Kong M, Barnes EA, Ollendorff V, Donoghue DJ (March 2000). “Cyclin F regulates the nuclear localization of cyclin B1 through a cyclin-cyclin interaction”. 《EMBO J.》 19 (6): 1378–1388. doi:10.1093/emboj/19.6.1378. PMC 305678. PMID 10716937. 
  20. ↑ Koff A, Giordano A, Desai D, Yamashita K, Harper JW, Elledge S, Nishimoto T, Morgan DO, Franza BR, Roberts JM (September 1992). “Formation and activation of a cyclin E-cdk2 complex during the G1 phase of the human cell cycle”. 《Science》 257 (5077): 1689–1694. doi:10.1126/science.1388288. PMID 1388288. 
  21. ↑ Hannon GJ, Casso D, Beach D (March 1994). “KAP: a dual specificity phosphatase that interacts with cyclin-dependent kinases”. 《Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.》 91 (5): 1731–1735. doi:10.1073/pnas.91.5.1731. PMC 43237. PMID 8127873. 
  22. ↑ Gyuris J, Golemis E, Chertkov H, Brent R (November 1993). “Cdi1, a human G1 and S phase protein phosphatase that associates with Cdk2”. 《Cell》 75 (4): 791–803. doi:10.1016/0092-8674(93)90498-F. PMID 8242750. 
  23. ↑ He J, Xu J, Xu XX, Hall RA (July 2003). “Cell cycle-dependent phosphorylation of Disabled-2 by cdc2”. 《Oncogene》 22 (29): 4524–4530. doi:10.1038/sj.onc.1206767. PMID 12881709. 
  24. ↑ Reuter TY, Medhurst AL, Waisfisz Q, Zhi Y, Herterich S, Hoehn H, Gross HJ, Joenje H, Hoatlin ME, Mathew CG, Huber PA (October 2003). “Yeast two-hybrid screens imply involvement of Fanconi anemia proteins in transcription regulation, cell signaling, oxidative metabolism, and cellular transport”. 《Exp. Cell Res.》 289 (2): 211–221. doi:10.1016/S0014-4827(03)00261-1. PMID 14499622. 
  25. ↑ Kupfer GM, Yamashita T, Naf D, Suliman A, Asano S, D'Andrea AD (August 1997). “The Fanconi anemia polypeptide, FAC, binds to the cyclin-dependent kinase, cdc2”. 《Blood》 90 (3): 1047–54. PMID 9242535. 
  26. ↑ Zhan Q, Antinore MJ, Wang XW, Carrier F, Smith ML, Harris CC, Fornace AJ (May 1999). “Association with Cdc2 and inhibition of Cdc2/Cyclin B1 kinase activity by the p53-regulated protein Gadd45”. 《Oncogene》 18 (18): 2892–2900. doi:10.1038/sj.onc.1202667. PMID 10362260. 
  27. ↑ Jin S, Antinore MJ, Lung FD, Dong X, Zhao H, Fan F, Colchagie AB, Blanck P, Roller PP, Fornace AJ, Zhan Q (June 2000). “The GADD45 inhibition of Cdc2 kinase correlates with GADD45-mediated growth suppression”. 《J. Biol. Chem.》 275 (22): 16602–16608. doi:10.1074/jbc.M000284200. PMID 10747892. 
  28. ↑ Yang Q, Manicone A, Coursen JD, Linke SP, Nagashima M, Forgues M, Wang XW (November 2000). “Identification of a functional domain in a GADD45-mediated G2/M checkpoint”. 《J. Biol. Chem.》 275 (47): 36892–36898. doi:10.1074/jbc.M005319200. PMID 10973963. 
  29. ↑ Vairapandi M, Balliet AG, Hoffman B, Liebermann DA (September 2002). “GADD45b and GADD45g are cdc2/cyclinB1 kinase inhibitors with a role in S and G2/M cell cycle checkpoints induced by genotoxic stress”. 《J. Cell. Physiol.》 192 (3): 327–338. doi:10.1002/jcp.10140. PMID 12124778. 
  30. ↑ Tao W, Zhang S, Turenchalk GS, Stewart RA, St John MA, Chen W, Xu T (February 1999). “Human homologue of the Drosophila melanogaster lats tumour suppressor modulates CDC2 activity”. 《Nat. Genet.》 21 (2): 177–181. doi:10.1038/5960. PMID 9988268. 
  31. ↑ Kharbanda S, Yuan ZM, Rubin E, Weichselbaum R, Kufe D (August 1994). “Activation of Src-like p56/p53lyn tyrosine kinase by ionizing radiation”. 《J. Biol. Chem.》 269 (32): 20739–43. PMID 8051175. 
  32. ↑ Pathan NI, Geahlen RL, Harrison ML (November 1996). “The protein-tyrosine kinase Lck associates with and is phosphorylated by Cdc2”. 《J. Biol. Chem.》 271 (44): 27517–27523. doi:10.1074/jbc.271.44.27517. PMID 8910336. 
  33. ↑ Luciani MG, Hutchins JR, Zheleva D, Hupp TR (July 2000). “The C-terminal regulatory domain of p53 contains a functional docking site for cyclin A”. 《J. Mol. Biol.》 300 (3): 503–518. doi:10.1006/jmbi.2000.3830. PMID 10884347. 
  34. ↑ Ababneh M, Götz C, Montenarh M (May 2001). “Downregulation of the cdc2/cyclin B protein kinase activity by binding of p53 to p34(cdc2)”. 《Biochem. Biophys. Res. Commun.》 283 (2): 507–512. doi:10.1006/bbrc.2001.4792. PMID 11327730. 
  35. ↑ Tan F, Lu L, Cai Y, Wang J, Xie Y, Wang L, Gong Y, Xu BE, Wu J, Luo Y, Qiang B, Yuan J, Sun X, Peng X (July 2008). “Proteomic analysis of ubiquitinated proteins in normal hepatocyte cell line Chang liver cells”. 《Proteomics》 8 (14): 2885–2896. doi:10.1002/pmic.200700887. PMID 18655026. 
원본 주소 "https://ko.wikipedia.org/w/index.php?title=사이클린_의존성_인산화효소_1&oldid=36784180"