간독성: 두 판 사이의 차이

900가지가 넘는 약제들이 간 손상을 초래하는 원인으로 알려졌으며,<ref name="isbn0-8385-1551-7">{{서적 인용 |저자=Friedman, Scott E.; Grendell, James H.; McQuaid, Kenneth R. |제목=Current diagnosis & treatment in gastroenterology |출판사=Lang Medical Books/McGraw-Hill |location=New York |작성년도=2003년 |pages=664~679 |isbn=0-8385-1551-7 |oclc= |doi=}}</ref> 이것이 약제들이 시장에서 철수하는 가장 흔한 원인이 된다. 화학물질들은 종종 [[간기능 검사]]로만 비정상으로 나타나는 증상 없는 손상을 준다. 약제로 인한 간 손상은 입원 환자의 5%, 급성 간 부전의 50%의 원인이 된다.<ref name="isbn1-56053-618-7">{{서적 인용 |저자=McNally, Peter F. |title=GI/Liver Secrets: with STUDENT CONSULT Access |publisher=C.V. Mosby |location=Saint Louis |작성년도= 2006년|pages= |isbn=1-56053-618-7 |oclc= |doi=}}</ref><ref>{{저널 인용 |저자=Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, ''et al.'' |제목=Results of a prospective study of acute liver failure at 17 tertiary care centers in the United States |journal=Ann. Intern. Med. |volume=137 |issue=12 |pages=947~54 |작성년도연도=2002년 |pmid=12484709 |doi=}}</ref>

한 무리의 [[효소]]들이 [[시토크롬 P-450]]으로 알려진 소포체에 위치하는데, 이들은 간에서 가장 중요한 대사 효소군이다. 시토크롬 P-450은 [[전자전달계]]의 최종 [[산화효소]] 요소이다. 이는 단일한 효소가 아니며, 긴밀하게 연관된 50가지 'isoform'으로 구성되어 있다. 이들 중 6가지가 약제의 90%를 대사작용으로 처리한다.<ref name="isbn0-7487-6011-3">{{책 인용 |저자=Skett, Paul; Gibson, G. Gordon |제목=Introduction to drug metabolism |출판사=Nelson Thornes Publishers |location=Cheltenham, UK |출판연도=2001 |isbn=0-7487-6011-3 |oclc= |doi=}}</ref><ref name="pmid17708140">{{저널 인용 |저자=Lynch T, Price A |제목=The effect of cytochrome P450 metabolism on drug response, interactions, and adverse effects |저널=American Family Physician |volume=76 |issue=3 |pages=391~6 |작성년도연도=2007년 |pmid=17708140 |doi=}}</ref> 각 P-450 유전자산물과 그 이류는 매우 다양하여, 간이 (거의 모든 약제들을 포함한) 상당히 많은 종류의 화학물질들을 1상에서 산화시키는 것이 가능하다.

많은 물질들이 P-450 효소의 기제에 영향을 줄 수 있다. 약제는 여러 방법으로 효소군과 상호작용한다.<ref name="pmid9469685">{{저널 인용 |저자=Michalets EL |title=Update: clinically significant cytochrome P-450 drug interactions |저널=Pharmacotherapy |volume=18 |issue=1 |pages=84~112 |작성년도연도=1998년 |pmid=9469685 |doi=}}</ref> 시토크롬 P-450 효소를 조정하는 약제를 억제제 또는 유도 인자라 한다. 효소 억제제는 하나 또는 여러 종류의 P-450 효소의 대사 작용을 차단한다. 이러한 효과는 통상 즉각 일어난다. 반면, 유도 물질은 P-450의 합성을 늘려 활동을 증가시킨다. 약제의 반감기에 따라, 효소 활동의 증가는 보통 지연 시간이 있다.<ref name="pmid17708140"/>

많은 화학물질이 세포내에서 에너지를 생산하는 [[미토콘드리아]]를 손상시킨다. 미토콘드리아의 기능 장애는 과도한 산화제를 방출하며, 이것이 간 세포를 해치게 된다. 또한, [[CYP2E1]]과 같은 시토크롬 P-450 내부의 일부 효소가 활성화되어 산화 스트레스를 초래한다.<ref name="pmid11812920">{{저널 인용 |저자=Jaeschke H, Gores GJ, Cederbaum AI, Hinson JA, Pessayre D, Lemasters JJ |제목=Mechanisms of hepatotoxicity |저널=Toxicol. Sci. |volume=65 |issue=2 |pages=166~76 |작성년도연도=2002년 |pmid=11812920|doi=10.1093/toxsci/65.2.166}}</ref> [[간세포]]와 [[담관]] 세포의 손상은 간 내부의 [[담즙산]]을 축적시키며, 이로부터 간 손상이 촉진된다.<ref name="pmid9606808">{{저널 인용 |저자=Patel T, Roberts LR, Jones BA, Gores GJ |제목=Dysregulation of apoptosis as a mechanism of liver disease: an overview |journal=Semin. Liver Dis. |volume=18 |issue=2 |pages=105~14 |작성년도연도=1998년 |pmid=9606808 |doi=10.1055/s-2007-1007147}}</ref>

약제로 인한 부작용은 약제 고유의 A형과 특이체질반응의 B형으로 나눌 수 있다.<ref>{{책 인용 |저자=Davies, D. |제목=Textbook of adverse drug reactions |출판사=Oxford University Press |출판위치=Oxford [Oxfordshire] |출판년도=1985년 |쪽= 18~45|isbn=0-19-261479-7 |oclc=12558288 |doi=}}</ref> A형 부작용은 모든 독성 효과의 80%를 차지한다.<ref name="pmid9554902">{{저널 인용 |저자=Pirmohamed M, Breckenridge AM, Kitteringham NR, Park BK |제목=Adverse drug reactions |저널=BMJ |volume=316 |issue=7140 |pages=1295~8 |작성년도연도=1998 |pmid=9554902 |doi= |pmc=1113033}}</ref>

특이 반응(B형)에 의한 손상은 경고 없이 발생한다. 이는, 약제가 예민한 개인에 용량이나 가변적인 잠복기와 관련되지 않은 '예측할 수 없는' 간독성을 초래했을 경우에 해당된다.<ref name="pmid352664">{{저널 인용 |저자=Zimmerman HJ |제목=Drug-induced liver disease |저널=Drugs |volume=16 |issue=1 |pages=25~45 |작성년도연도=1978년 |pmid=352664|doi=10.2165/00003495-197816010-00002}}</ref> 이러한 종류의 손상은 명확한 용량-반응이나 시간 관계가 존재하지 않으며, 대부분의 경우 예측할 수 있는 모형이 없다. 특이 반응에 의한 간독성은 FDA 인증 과정에서 엄격한 임상 검증 과정을 거친 여러 약제들(Rezulin, Trovan 등)을 시장에서 철수시켰다.

화학물질들은 다양한 임상적이고 병적인 간 손상을 초래한다. 생물학적 지표들(예를 들면, [[알라닌 전달 효소]], [[알칼리 포스파타아제]], [[빌리루빈]])이 종종 간 손상을 나타내는 데 쓰인다. 간 손상은 1) 알라닌 전달 효소(alanine transferase, ALT)의 값이 정상 상한치(upper limit of normal ,ULN)의 3배를 넘었을 때, 2) 알칼리 포스파타아제(alkaline phosphatase, ALP)의 수치가 ULN의 2배를 넘었을 때, c) 총 빌리루빈 수치가 ULN의 2배를 넘고 ALT와 ALP의 증가와 관련이 있을 때로 정의한다.<ref name="pmid16710915">{{저널 인용 |저자=Mumoli N, Cei M, Cosimi A |제목=Drug-related hepatotoxicity |저널=N. Engl. J. Med. |volume=354 |issue=20 |pages=2191~3 |작성년도연도=2006년 |pmid=16710915 |doi=10.1056/NEJMc060733}}</ref><ref>{{저널 인용 |저자=Bénichou C |제목=Criteria of drug-induced liver disorders. Report of an international consensus meeting |저널=J. Hepatol. |volume=11 |issue=2 |pages=272~6 |작성년도연도=1990년 |pmid=2254635 |doi=10.1016/0168-8278(90)90124-A}}</ref> 간 손상은 또한 간세포형(알라닌 전달 효소가 최초로 증가하는 경우)과 담즙울체성(알칼리 포스파타아제가 최초로 증가하는 경우)으로 나눌 수 있다. 어쨌든, 이들은 상호 배제하지 않으며, 혼합된 형태의 손상이 종종 발견된다.

여기에서는 간세포 괴사가 염증 세포의 침윤과 연관되어 있다. 약제로 인한 간염에는 세 가지 형태가 있다. 1) 바이러스성 감염형이 가장 흔하며, 조직학적 특징이 급성 바이러스성 간염과 유사하다. 2) 국소 또는 일반적인 간염에서는 흩어진 세포 괴사의 국소들이 [[림프구]] 침투를 동반할 수 있다. 3) 급성 간염형은 [[자가면역간염]]과 임상적, 조직학적, 혈청학적으로 매우 유사하다.

혈청의 빌리루빈 수치가 관련 아미노기 전달 효소의 상승과 함께 정상 상한치의 2배가 넘을 수준으로 올라가는 것은 전망이 불안하다. 이는 간독성이 심하여 약제의 투여를 중단하지 않는다면 환자의 10 ~ 15%가 사망할 수 있음을 의미한다.<ref name="pmid14768020">{{저널 인용 |저자=Reuben A |제목=Hy's law |저널=Hepatology |volume=39 |issue=2 |pages=574~8 |작성년도연도=2004년 |pmid=14768020 |doi=10.1002/hep.20081}}</ref><ref name="pmid16618822">{{저널 인용 |저자=Arora N, Goldhaber SZ |제목=Anticoagulants and transaminase elevation |저널=Circulation |volume=113 |issue=15 |pages=698~702 |작성년도연도=2006년 |pmid=16618822 |doi=10.1161/CIRCULATIONAHA.105.603100}}</ref> 이는 빌리루빈이 배출되려면 간에 큰 손상이 있어야 하며, 가벼운 손상으로는 황달에 이르지 않는다는 것에 기인한다.