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[[기원전 323년]] [[알렉산드로스 대왕]]이 죽고 그의 뒤를 이은 후계자들 가운데 한 사람인 [[셀레우코스 1세]]는 [[셀레우코스 제국]]을 세웠고 안티오케이아를 그 왕국의 중심도시로 정했다. 그 후로 이 도시는 계속 셀레우코스 제국의 중심지로서 번영을 누렸으며 [[지중해]] 동부에서 가장 중요한 도시로 성장하였고 [[로마]], [[알렉산드레이아]]에 이어 당시 유럽에서 세 번째로 큰 도시였다.
 
[[기원전 64년]] [[로마 공화정|로마]]에 편입되었고 [[시리아]] 속주의 주도가 되었으며, [[로마 제국|제정 시대]]에도 계속 발전하였다. 특히 초기 [[기독교]] 때 선교와 [[신학]] 교육의 중심지로 크게 이름을 날렸는데 [[파울로스|사도 바울로]]는 이곳을 중심으로 [[기독교]] 전파에 힘썼다. 그 후 [[동로마 제국]] 시대에도 중요한 도시로 발전했으며 기독교의 중요한 [[총대주교|5개 총대주교구]] 가운데 하나가 되었다. 안티오케이아의 기독교 학파는 [[예수 그리스도]]의 신성을 강조하는 알렉산드레이아의 기독교 학파와는 달리 인성(人性)을 중요시 여겼다. [[동방정교회|동방 교회]]의 [[교부]]인 [[요한네스 크리소스토모스크리소스토무스]]도 이 도시 출신의 신학자이다.
 
그러나 [[비잔티움 제국]]의 국력이 약해지자 안티오케이아는 두 번에 걸쳐 [[페르시아 제국]]에게 넘어갔다가 [[637년]] 이후 아랍계 [[이슬람]] 왕조의 지배를 받았다. 이슬람의 지배를 받은 이후부터는 예전의 번영을 잃고 작은 중소도시로 전락했다. [[969년]] 비잔티움 제국 황제 [[니케포로스 2세]]가 이 도시를 다시 탈환하여 제국의 변경 요새로 삼았다.