석신산: 두 판 사이의 차이

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'''석신산'''({{llang|en|succinic acid}})은 화학식이 (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(CO<sub>2</sub>H)<sub>2</sub>인 [[다이카복실산]]이다.<ref name=Toxnet/> 석신산의 이름은 "[[호박 (화석)|호박]]"을 의미하는 라틴어 "succinum"에서 유래되었고, 예로부터 광물 호박의 영혼이라 생각되어 '''호박산'''이라고도 불린다. [[생물]]에서 석신산은 주로 음이온 형태인 석시네이트(succinate)로 존재하는데, 석시네이트는 [[미토콘드리아]] [[전자전달계]]의 [[석신산 탈수소효소]]에 의해 [[푸마르산]]으로 전환되는 반응에 관여하는 등의 다양한 생물학적 역할을 수행한다. 석신산은 [[아데노신 삼인산|ATP]]를 생성하고, 세포의 [[물질대사|대사]] 상태를 반영하는 신호전달 분자로도 작용한다.<ref name=Tretter2016rev/> 석신산은 모든 생물에 존재하는 에너지 생성 과정인 [[TCA 회로|시트르산 회로]]를 통해 [[미토콘드리아]] 기질에서 생성된다.<ref name=BiochemText5th/>{{rp|Section 17.1}} 석신산은 미토콘드리아 기질을 빠져나와 [[세포질]] 뿐만 아니라 세포 외 공간에서 유전자 발현 패턴의 변화, [[후성유전학|후성유전]]의 조절 또는 호르몬 유사 신호전달에 관여할 수도 있다.<ref name=Tretter2016rev/> 이와 같이 석신산은 세포의 [[물질대사]](특히 ATP 형성)와 세포 기능의 조절을 연결시킨다. 석신산 합성과 그에 따른 ATP 합성의 조절 장애는 레이 증후군(Leigh syndrome), 멜라스 증후군(MELAS syndrome)과 같은 일부 [[미토콘드리아]] 유전 질환에서 일어나고, 악화되면 [[악성 종양]], [[염증]] 및 조직 손상과 같은 병리적 상태로 이어질 수 있다.<ref name=Tretter2016rev/><ref name=Mills2014rev>{{저널 인용|last=Mills|first=Evanna|last2=O'Neill|first2=Luke A.J.|title=Succinate: a metabolic signal in inflammation|url=https://dx.doi.org/10.1016/j.tcb.2013.11.008|journal=Trends in Cell Biology|volume=24|issue=5|pages=313–320|doi=10.1016/j.tcb.2013.11.008|pmid=24361092|date=May 2014}}</ref><ref name=Chouchani|2014primary/>
 
== 물리적 특성 ==
석신산은 흰색의 강한 신맛이 나는 냄새가 없는 고체이다.<ref name=Toxnet/> [[수용액]]에서 석신산은 쉽게 이온화되어 짝염기인 석시네이트를 형성한다. 이양성자산인 석신산은 연속적인 2번의 탈양성자화 반응을 거친다.
:(CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(CO<sub>2</sub>H)<sub>2</sub> → (CH<sub>2</sub>)<sub>2</sub>(CO<sub>2</sub>H)(CO<sub>2</sub>)<sup>−</sup> + H<sup>+</sup>
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대부분의 단순한 모노카복실산 및 다이카복실산처럼 석신산은 해롭지는 않지만, 피부와 눈에 자극을 줄 수 있다.<ref name=Toxnet/>
 
== 생산과 일반적인 반응 ==
=== 화학 반응 ===
 
===화학 반응===
석신산은 [[푸마르산]]으로 산화되거나 다이에틸석시네이트(diethylsuccinate, (CH<sub>2</sub>CO<sub>2</sub>CH<sub>2</sub>CH<sub>3</sub>)<sub>2</sub>)와 같은 다이에스터로 전환될 수 있다. 이러한 다이에틸 에스터(diethyl ester)는 스토브 축합(Stobbe condensation) 반응의 기질이다. 석신산의 탈수는 석신산 무수물을 생성한다.<ref>Louis F. Fieser; E. L. Martin; R. L. Shriner; H. C. Struck (1932). "Succinic Anhydride". Organic Syntheses. 12: 66.; Collective Volume, 2, p. 560.</ref> 석신산은 1,4-뷰테인다이올, 말레산 무수물, 석신이미드, 2-피롤리디논 및 테트라하이드로푸란을 유도하는데 사용될 수 있다.<ref name=Thakker2012rev>{{저널 인용|last=Thakker|first=Chandresh|last2=Martínez|first2=Irene|last3=San|first3=Ka-Yiu|last4=Bennett|first4=George N.|date=2017-03-07|title=Succinate production in Escherichia coli|journal=Biotechnology journal|volume=7|issue=2|pages=213–224|doi=10.1002/biot.201100061|pmc=3517001|pmid=21932253}}</ref>
 
=== 상업적인 생산 ===
역사적으로 석신산은 [[호박 (화석)|호박]]으로부터 [[증류]]로 얻었으며, 호박의 영혼으로 알려져왔다알려져 왔다.<ref name="Boy Cornils 2005">Boy Cornils; Peter Lappe (2005), "Dicarboxylic Acids, Aliphatic", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Weinheim: Wiley-VCH, doi:10.1002/14356007.a08_523</ref> 오늘날 석신산은 여러 합성 반응을 위해 생성되거나, [[발효]]를 통해 [[바이오매스]]로부터 전환된다.<ref name=Thakker2012rev/> 석신산 합성의 일반적인 산업적 경로는 [[말레산]]의 부분적인 [[수소화]], [[1,4-뷰테인다이올]]의 산화, [[에틸렌 글리콜]]의 [[카보닐화]]가 있다.<ref name="Boy Cornils 2005"/> 석신산은 말레산 무수물을 통해 [[뷰테인]]으로부터 [[석유화학]]적으로 생산될 수 있다. 또한, [[대장균]](''Escherichia coli'')이나 맥주효모균(''Saccharomyces cerevisiae'')과 같은 [[미생물]]의 [[유전공학]]은 최근에 포도당 [[발효]]로부터 고수율의 상업적인 생산을 가능하게 했다.<ref name=Thakker2012rev/><ref>{{저널 인용|last=Otero|first=José Manuel|last2=Cimini|first2=Donatella|last3=Patil|first3=Kiran R.|last4=Poulsen|first4=Simon G.|last5=Olsson|first5=Lisbeth|last6=Nielsen|first6=Jens|date=2013-01-21|title=Industrial Systems Biology of Saccharomyces cerevisiae Enables Novel Succinic Acid Cell Factory|url=http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0054144|journal=PLOS ONE|volume=8|issue=1|pages=e54144|doi=10.1371/journal.pone.0054144|issn=1932-6203|pmc=3549990|pmid=23349810}}</ref> 석신산의 전세계 생산량은 연간 16,000~30,000톤으로 추정되며, 연간 10%씩 성장하고 있다.<ref>[http://www.nnfcc.co.uk/publications/nnfcc-renewable-chemicals-factsheet-succinic-acid NNFCC Renewable Chemicals Factsheet: Succinic Acid]</ref>
 
== 이용 ==
2004년에 석신산은 [[미국 에너지부]]의 [[바이오매스]]로부터 얻은 상위 12개 화학물질 목록에 포함되었다.<ref>{{웹 인용|url=http://www1.eere.energy.gov/bioenergy/pdfs/35523.pdf|title=Top Value Added Chemicals from Biomass, Volume 1: Results of Screening for Potential Candidates from Sugars and Synthesis Gas|date=November 1, 2004|publisher=U.S. Department of Energy|accessdate=2013-11-12}}</ref>
 
=== 고분자, 수지 및 용매의 전구물질 ===
석신산은 일부 [[폴리에스터]]의 [[전구물질]]이며, 일부 [[알키드 수지]]의 구성 성분이다.<ref name="Boy Cornils 2005"/> 1,4-뷰테인다이올은 전구물질로 석신산을 사용하여 합성될 수 있다.<ref>{{인용| title = Ashford's Dictionary of Industrial Chemicals | edition = 3rd | year = 2011 | isbn = 978-0-9522674-3-0 | page = 1517}}</ref> 자동차 및 전자 산업은 커넥터, 절연체, 휠 커버, 변속 기어 손잡이를 생산하기 위해 1,4-뷰테인다이올에 크게 의존한다.<ref>{{웹 인용|url=http://www.grandviewresearch.com/industry-analysis/1-4-butanediol-market |work=Grand View Research |title=1,4-Butanediol (BDO) Market Analysis By Application (Tetrahydrofuran, Polybutylene Teraphthalate, Gamma-Butyrolactone & Polyurethanes), And Segment Forecasts To 2020 |date=September 2015 |accessdate=2015-11-18}}</ref> 석신산은 또한 조직공학 분야와 관련이 있는 특정 생분해성 고분자의 기초 역할을 한다.<ref>{{저널 인용|last=Barrett|first=Devin G.|last2=Yousaf|first2=Muhammad N.|date=2009-10-12|title=Design and Applications of Biodegradable Polyester Tissue Scaffolds Based on Endogenous Monomers Found in Human Metabolism|url=http://www.mdpi.com/1420-3049/14/10/4022|journal=Molecules|language=en|volume=14|issue=10|pages=4022–4050|doi=10.3390/molecules14104022}}</ref>
 
=== 식품 첨가물 및 식이 보충제 ===
[[식품 첨가물]] 및 식이 보충제로서 석신산은 [[미국 식품의약국]]에서 [[GRAS]](Generally Recognized As Safe, 식품 첨가물에 대한 미국 식품의약국(FDA)의 합격증)로 인정되었다.<ref>FDA GRAS Database. [http://www.accessdata.fda.gov/scripts/fcn/fcnDetailNavigation.cfm?rpt=scogsListing&id=339 Succinic acid in the FDA SCOGS Database]</ref> 석신산은 식품 및 음료 산업에서 주로 [[산도 조절제]]<ref>{{저널 인용| doi = 10.1007/s002530051431 | title = Biotechnology of succinic acid production and markets for derived industrial products | year = 1999 | last1 = Zeikus | first1 = J. G. | last2 = Jain | first2 = M. K. | last3 = Elankovan | first3 = P. | journal = Applied Microbiology and Biotechnology | volume = 51 | issue = 5 | pages = 545}}</ref>로 사용된다. 또한 석신산은 약간 신맛과 [[우마미|우마미맛]]이 나는 성분을 제공하는 착향료로 이용 가능하다.<ref name=Thakker2012rev/> 의약품의 부형제로서 산도를 조절하거나<ref>{{웹 인용|url=http://drugtopics.modernmedicine.com/drugtopics/Drugtopics.com+Exclusives/Overview-of-pharmaceutical-excipients-used-in-tabl/ArticleStandard/Article/detail/561047|title=Overview of pharmaceutical excipients used in tablets and capsules|date=24 October 2008|publisher=Modern Medicine Network|accessdate=7 November 2015|url-status=dead|archiveurl=https://web.archive.org/web/20120219203453/http://drugtopics.modernmedicine.com/drugtopics/Drugtopics.com+Exclusives/Overview-of-pharmaceutical-excipients-used-in-tabl/ArticleStandard/Article/detail/561047|archivedate=19 February 2012|df=}}</ref> 반대 이온으로 사용된다.<ref name=Thakker2012rev/> 석신산을 포함하는 약물은 [[메토프롤롤]] 석시네이트(metoprolol succinate), 수마트립탄 석시네이트(sumatriptan succinate), 독실라민 석시네이트(doxylamine succinate), 솔리페나신 석시네이트(solifenacin succinate)를 포함한다.
 
== 생합성 ==
=== 시트르산 회로 ===
 
===시트르산 회로===
{{참고|시트르산 회로|석신산 탈수소효소}}
석신산은 [[산소]](O<sub>2</sub>)가 있는 상태에서 [[화학 에너지]]를 생산하는데 사용되는 [[대사 경로]]인 [[시트르산 회로]]의 핵심적인 중간생성물이다. 석신산은 [[구아노신 삼인산|GTP]](또는 [[아데노신 삼인산|ATP]])를 생성하는 단계인 [[석시닐-CoA 합성효소]]가 촉매하는 반응에 의해 [[석시닐-CoA]]로부터 생성된다.<ref name=BiochemText5th/>{{rp|Section 17.1}}
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석신산 탈수소효소는 [[미토콘드리아]]의 [[전자전달계]]와도 관련이 있으며, [[복합체 II]] 로도 알려져 있다. 복합체 II 는 전자운반체인 [[FAD]]와 3개의 [2Fe-2S] 철-황 클러스터를 통해 석신산을 산화시키고 [[유비퀴논]]을 환원시키는 4개의 단백질 소단위체로 구성되어 있다. 따라서 석신산은 [[전자전달계]]에 직접적인 [[전자공여체]]로 작용하고, 석신산은 푸마르산으로 산화된다.<ref name=Drose2013rev>{{저널 인용|last=Dröse|first=Stefan|date=2013-05-01|title=Differential effects of complex II on mitochondrial ROS production and their relation to cardioprotective pre- and postconditioning|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S000527281300008X|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics|series=Respiratory complex II: Role in cellular physiology and disease|volume=1827|issue=5|pages=578–587|doi=10.1016/j.bbabio.2013.01.004|pmid=23333272 }}</ref>
 
=== 시트르산 회로의 환원적 분지 ===
석신산은 석신산 탈수소효소의 역반응에 의해 형성될 수 있다. ''Actinobacillus succinogenes'', ''Anaerobiospirillum succiniciproducens'', ''Mannheimia succiniciproducens'' 와 같은 특정 세균들은 혐기성 조건에서 [[시트르산 회로]]를 역방향으로 작동시키고 [[포도당]]을 [[옥살아세트산]] → [[말산]] → [[푸마르산]]의 중간생성물을 통해 석신산으로 전환시킨다.<ref name=Cheng2013rev>{{저널 인용|last=Cheng|first=Ke-Ke|last2=Wang|first2=Gen-Yu|last3=Zeng|first3=Jing|last4=Zhang|first4=Jian-An|date=2013-04-18|title=Improved Succinate Production by Metabolic Engineering|url=https://dx.doi.org/10.1155/2013/538790|journal=BioMed Research International|language=en|volume=2013|pages=1–12|doi=10.1155/2013/538790|issn=2314-6133|pmc=3652112|pmid=23691505}}</ref> 이러한 경로는 대사 공학에서 석신산을 순생산하기 위해 사용된다.<ref name=Cheng2013rev/> 또한 당의 발효로 생성된 석신산은 발효주에 짠맛, 쓴맛, 신맛의 조합을 제공한다.<ref>{{서적 인용|title=Knowing and Making Wine|last=Peynaud|first=Emile|date=1984}}</ref>
 
푸마르산의 축적은 석신산 탈수소효소의 역반응을 유도하여, 석신산의 생성을 증가시킬 수 있다. 병리적 및 생리적 조건 하에서 [[말산-아스파르트산 셔틀]] 또는 [[퓨린 뉴클레오타이드 회로]]는 미토콘드리아의 푸마르산 농도를 증가시킬 수 있으며, 이어서 푸마르산은 석신산으로 쉽게 전환될 수 있다.<ref name=Haas2016rev/>
 
=== 글리옥실산 회로 ===
{{참고|글리옥실산 회로}}
석신산은 2분자의 2탄소 아세틸기(아세틸-CoA의)를 4탄소 석신산으로 전환하는 [[글리옥실산 회로]]의 생성물이다. 글리옥실산 회로는 많은 [[세균]], [[식물]] 및 [[곰팡이]]에 의해 이용되고, 이들 생물에서 [[아세트산]] 또는 [[아세틸-CoA]] 생성 화합물들이 존속되도록 한다. 글리옥실산 회로는 [[아이소시트르산]]을 석신산과 [[글리옥실산]]으로 분해하는 효소인 [[아이소시트르산 분해효소]]를 통해 [[시트르산 회로]]에서 일어나는 [[탈카복실화]] 단계를 회피할 수 있다. 생성된 석신산을 에너지 생성 또는 생합성에 이용될 수 있다.<ref name=BiochemText5th>{{서적 인용|last1=Berg|first1=JM|last2=Tymoczko|first2=JL|last3=Stryer|first3=L|title=Biochemistry|date=2002|publisher=W H Freeman|location=New York|edition=5th|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22383/}}</ref>{{rp|Section 17.4}}
 
=== GABA 우회로 ===
석신산은 [[γ-아미노뷰티르산]] 우회로(γ-aminobutyric acid (GABA) shunt)가 시트르산 회로로 재진입 지점으로 GABA 우회로는 GABA를 합성하고 재사용하는 폐쇄 회로이다.<ref name=BasicNeurochemTextChapter>{{서적 인용|last1=Olsen|first1=Richard W|last2=DeLorey|first2=Timothy M|editor1-last=Siegel|editor1-first=GJ|editor2-last=Agranoff|editor2-first=BW|editor3-last=Albers|editor3-first=RW|편집자표시=et al.|title=Basic Neurochemistry: Molecular, Cellular and Medical Aspects|date=1999|publisher=Lippincott-Raven|location=Philadelphia|edition=6th|url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27979/|chapter=GABA Synthesis, Uptake and Release}}</ref> GABA 우회로는 [[α-케토글루타르산]]을 석신산으로 전환시키고 시트르산 회로에서처럼 [[석시닐-CoA]]를 생성하는 과정을 우회해서 대신에 GABA를 생성하는 대체 경로로 작용한다. 아미노기 전이효소에 의해 α-케토글루타르산은 글루탐산으로 전환되고, 글루탐산 탈카복실화효소에 의해 글루탐산은 γ-아미노뷰티르산(GABA)로 전환된다. γ-아미노뷰티르산(GABA)은 [[γ-아미노뷰티르산 아미노기 전이효소]]에 의해 [[석신산 세미알데하이드]]로 대사된다. 마지막으로 석신산 세미알데하이드는 석신산 세미알데하이드 탈수소효소(succinic semialdehyde dehydrogenase)에 의해 산화되어 석신산을 형성하고, 시트르산 회로로 재진입함으로서 순환이 마무리된다. GABA 우회로에 필요한 효소들은 뉴런, 신경교세포, 대식세포 및 이자세포에서 발현된다.<ref name=BasicNeurochemTextChapter/>
[[파일:Integrated Diagram of Succinate Biofunctionality .png|섬네일|540x540px|석신산의 생물학적 역할. 미토콘드리아 내에서 석신산은 여러 대사 경로의 중간생성물로 역할을 하며, 활성산소의 생성에 기여한다. 미토콘드리아 밖에서 석신산은 세포 내 및 세포 외 신호전달 분자로 작용한다. OOA=옥살아세트산, a-KG=α-케토글루타르산, GLUT=글루탐산, GABA=γ-아미노뷰티르산, SSA=석산산 세미알데하이드, PHD=프롤릴 하이드록실레이스, HIF1a=저산소증 유도인자 1a, TET= ten-eleven translocation 효소들, JMJD3=히스톤 디메틸레이스 Jumonji D3]]
 
== 세포에서 물질대사 ==
=== 대사 중간생성물 ===
 
===대사 중간생성물===
석신산은 [[미토콘드리아]]에서 생성되고, 농축되며, 주요 생물학적 기능은 [[대사 중간생성물]]이다.<ref name=Tretter2016rev/><ref name=BiochemText5th/>{{rp|Section 17.1}} [[탄수화물]], [[아미노산]], [[지방산]], [[콜레스테롤]] 및 [[헴]]의 대사 경로들을 포함하여 시트르산 회로와 연결된 모든 [[대사 경로]]들은 석신산의 일시적인 형성에 의존한다.<ref name=Tretter2016rev/> 석신산은 [[시트르산 회로]] 또는 [[글리옥실산 회로]]를 포함한 다양한 경로의 생합성 과정을 위해 이용할 수 있으며, 이들 경로들은 석신산을 순생산할 수 있다.<ref name=Cheng2013rev/><ref name=BasicNeurochemTextChapter/> 설치류의 미토콘드리아에서 석신산의 농도는 약 0.5 mM이며,<ref name=Tretter2016rev>{{저널 인용|last=Tretter|first=Laszlo|last2=Patocs|first2=Attila|last3=Chinopoulos|first3=Christos|date=2016-08-01|title=Succinate, an intermediate in metabolism, signal transduction, ROS, hypoxia, and tumorigenesis|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272816300597|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics|series=EBEC 2016: 19th European Bioenergetics Conference|volume=1857|issue=8|pages=1086–1101|doi=10.1016/j.bbabio.2016.03.012|pmid=26971832 }}</ref> 혈장에서 석신산의 농도는 2~20 μM이다.<ref name=Ariza2012rev>{{저널 인용|last=Ariza|first=Ana Carolina|last2=Deen|first2=Peter M. T.|last3=Robben|first3=Joris Hubertus|date=2012-01-01|title=The succinate receptor as a novel therapeutic target for oxidative and metabolic stress-related conditions|url=http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fendo.2012.00022/full|journal=Molecular and Structural Endocrinology|volume=3|pages=22|doi=10.3389/fendo.2012.00022|pmc=3355999|pmid=22649411}}</ref>
 
=== 활성산소의 생성 ===
{{참고|활성산소}}
석신산을 [[푸마르산]]으로 상호전환시키는 [[석신산 탈수소효소]]의 활성은 [[전자전달계]]에서 전자전달에 참여함으로써 미토콘드리아에서 [[활성산소]]의 생성에 관여한다.<ref name=Tretter2016rev/><ref name=Drose2013rev/> 석신산이 축적되는 조건 하에서 석신산 탈수소효소에 의한 석신산의 빠른 산화는 역방향 전자전달을 유도할 수 있다.<ref name=Pell2016rev/> 미토콘드리아 전자전달계의 [[복합체 III]]가 석신산 산화에 의해 공급된 과도한 전자를 수용할 수 없다면, 전자가 전자전달계를 역방향으로 흐르게 한다. 미토콘드리아 전자전달계의 [[복합체 I]] 에서 역방향 전자전달은 활성산소의 생성을 유도하고, 산화를 촉진하는 미세환경을 생성한다.<ref name=Pell2016rev/>
 
== 추가적인 생물학적 기능 ==
석신산은 대사 작용 이외에 세포 내 및 세포 외 신호전달 분자 역할을 한다.<ref name=Tretter2016rev/><ref name=Haas2016rev>{{저널 인용|last=Haas|first=Robert|last2=Cucchi|first2=Danilo|last3=Smith|first3=Joanne|last4=Pucino|first4=Valentina|last5=Macdougall|first5=Claire Elizabeth|last6=Mauro|first6=Claudio|title=Intermediates of Metabolism: From Bystanders to Signalling Molecules|journal=Trends in Biochemical Sciences|volume=41|issue=5|pages=460–471|doi=10.1016/j.tibs.2016.02.003|pmid=26935843}}</ref> [[미토콘드리아]] 밖에서 석신산은 α-케토글루타르산 의존성 다이옥시제네이스 효소군을 저해함으로써 [[후성유전학|후성유전]]의 환경을 변화시킨다.<ref name=Haas2016rev/> 석신산은 [[세포외액]]이나 [[혈액]]으로 방출되어 표적 수용체에 의해 인식될 수 있다.<ref name=Fonseca2016rev /> 일반적으로 미토콘드리아로부터 석신산의 누출은 석신산이 과다생성되거나 과소소모되었을 때 일어날 수 있으며, 석신산 탈수소효소의 활성의 저하 또는 대사 상태의 대안적인 변화로 인해 발생한다. 석신산 탈수소효소에서의 돌연변이, [[저산소증]], 에너지 불균형은 모두 시트르산 회로를 통한 대사 흐름의 변화 및 석신산의 축적과 관련이 있다.<ref name=Tretter2016rev /><ref name=Haas2016rev/><ref name=Bardella2011rev/> 미토콘드리아를 빠져나오면 석신산은 대사 상태를 나타내는 신호로 작용하여, 이웃 세포와 상호작용하여 원래의 세포 집단이 어떻게 대사적으로 활성화되는지를 알려준다.<ref name=Haas2016rev/> 이와 같이 석신산은 시트르산 회로 기능 장애 또는 세포 사이의 연락 및 산화적 스트레스 관련 반응에 관련된 대사 변화를 연결시킨다.
 
=== 석신산 운반체 ===
석신산은 미토콘드리아 막 및 원형질막을 통과하기 위해 특이적인 운반체를 필요로 한다. 석신산은 주로 석신산-푸마르산/말산 운반체인 SLC25A10 (다이카복실산 운반체)를 통해 미토콘드리아 내막을 통과하여, 미토콘드리아 기질을 빠져나온다.<ref name=Fonseca2016rev>{{저널 인용|last=de Castro Fonseca|first=Matheus|last2=Aguiar|first2=Carla J.|last3=da Rocha Franco|first3=Joao Antônio|last4=Gingold|first4=Rafael N.|last5=Leite|first5=M. Fatima|date=2016-01-01|title=GPR91: expanding the frontiers of Krebs cycle intermediates|url=https://dx.doi.org/10.1186/s12964-016-0126-1|journal=Cell Communication and Signaling|volume=14|pages=3|doi=10.1186/s12964-016-0126-1|pmc=4709936|pmid=26759054}}</ref> 석신산이 미토콘드리아 밖으로 빠져나오는 두 번째 단계에서 석신산은 1.5 kDa 미만인 분자의 확산을 촉진하는 비특이적 단백질 통로인 포린을 통해 미토콘드리아 외막을 쉽게 통과한다.<ref name=Fonseca2016rev/> 원형질막을 통과하는 수송은 조직 특이적인 것으로 보인다. 주요 후보 운반체는 다이카복실산과 시트르산을 같이 혈액으로 이동시키는 나트륨-비의존적 음이온 교환체인 INDY (I'm not dead yet) 단백질이다.<ref name=Fonseca2016rev/>
[[파일:Snake diagram of GPR91.png|섬네일|546x546px|GPR91의 아미노산 서열. 석신산은 다양한 세포들에 위치한 7회 막관통 G 단백질 연결 수용체인 GPR91에 결합한다. 빨간색 아미노산은 석신산 결합에 관여하는 아미노산을 나타낸다. 다른 아미노산들은 화학적 특성에 따라 색으로 표시하였다(회색=비극성, 청록색=음전하, 진한 파란색=양전하, 녹색=방향족, 진한 보라색=극성 및 비전하성, 오렌지/연한 보라색=특별한 경우).]]
 
=== 세포 외 신호전달 ===
세포 외 석신산은 혈액 세포, 지방 조직, 면역 세포, 간, 심장, 망막 및 주로 콩팥과 같은 다양한 세포를 표적으로 하는 호르몬 유사 기능을 가진 신호 분자로 작용할 수 있다.<ref name=Fonseca2016rev/> G-단백질 연결 수용체인 GPR91은 SUCNR1로도 알려져 있으며 세포 외 석신산의 탐지기 역할을 한다.<ref name=Gilissen2016rev>{{저널 인용|last=Gilissen|first=Julie|last2=Jouret|first2=François|last3=Pirotte|first3=Bernard|last4=Hanson|first4=Julien|date=2016-03-01|title=Insight into SUCNR1 (GPR91) structure and function|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0163725816000097|journal=Pharmacology & Therapeutics|volume=159|pages=56–65|doi=10.1016/j.pharmthera.2016.01.008|pmid=26808164}}</ref> 수용체 중심 근처 Arg<sup>99</sup>, His<sup>103</sup>, Arg<sup>252</sup>, Arg<sup>281</sup> 은 석신산에 대해 양전하로 하전된 결합 부위를 생성한다.<ref name=Gilissen2016rev/> GPR91의 리간드 특이성은 800개의 약리학적 활성 화합물 및 200개의 카복실산 및 석신산 유사 화합물을 사용하여 엄격하게 시험되었으며, 이들 모두는 현저히 낮은 결합 친화력을 나타내었다.<ref name=Gilissen2016rev/> 전반적으로 석신산-GPR91에 대한 EC<sub>50</sub> 은 20~50 uM 범위이다.<ref name=Fonseca2016rev/> 세포의 유형에 따라 GPR91은 G<sub>s</sub>, G<sub>i</sub> 및 G<sub>q</sub> 를 비롯한 여러 G 단백질들과 상호작용을 할 수 있으며, 다양한 신호전달 결과를 낼 수 있다.<ref name=Fonseca2016rev/>
 
==== 지방세포에 미치는 영향 ====
[[지방세포]]에서 석신산으로 활성화된 GPR91 신호전달 연쇄 반응은 [[지방 분해]]를 억제한다.<ref name=Fonseca2016rev/>
 
==== 간과 망막에 미치는 영향 ====
석신산 신호전달은 종종 저산소 상태에서 반응하여 일어난다. 간에서 석신산은 산소가 결핍된 [[간세포]]에 의해 방출되는 [[측분비|파라크린]](paracrine) 신호로 작용하여 GPR91을 통해 성상세포를 표적화한다.<ref name=Fonseca2016rev /> 이것은 성상세포의 활성화 및 섬유형성을 유도한다. 따라서 석신산은 [[간]]의 [[항상성]] 유지에 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. [[망막]]에서 석신산은 [[허혈]] 상태에 반응하여 망막 신경절 세포(retinal ganglion cell)에 축적된다. 오토크린(autocrine) 석신산 신호전달은 망막 혈관 신생을 촉진하여 혈관 내피세포 성장인자(vascular endothelial growth factor)와 같은 혈관형성인자(angiogenic factor)의 활성화를 유발한다.<ref name=Fonseca2016rev/><ref name=Gilissen2016rev/>
 
==== 심장에 미치는 영향 ====
세포 외 석신산은 GPR91 활성화를 통해 심장 근육세포의 생존 능력을 조절한다. 장기간 석신산에 노출되면 병리학적인 심장 근육세포의 비대를 초래한다.<ref name=Fonseca2016rev/> GPR91의 자극은 심장에 최소한 두 가지 신호전달 경로를 유발한다. 비대화 유전자 발현을 활성화시키는 MEK1/2 및 ERK1/2 경로 및 Ca<sup>2+</sup> 흡수 및 분포의 패턴을 변화시키고, [[칼모듈린]]-의존적 비대화 유전자 활성화를 유발하는 [[포스포라이페이스 C]] 경로가 있다.<ref name="Fonseca2016rev" />
 
==== 면역세포에 미치는 영향 ====
SUCNR1은 석신산의 결합이 [[주화성]]을 자극하는 미성숙 [[수지상 세포]]에서 많이 발현된다.<ref name=Gilissen2016rev/> 또한, SUCNR1은 [[TNF-α]] 및 인터루킨-1β 와 같은 전염증성 사이토카인의 생성을 증가시키기 위해 [[톨 유사 수용체]]와 동반상승작용을 한다.<ref name=Mills2014rev/><ref name=Gilissen2016rev/> 석신산은 [[T세포]]를 활성화시키는 항원 제시 세포의 활성을 촉발시켜 [[특이적 면역]]을 향상시킬 수 있다.<ref name=Mills2014rev/>
 
==== 혈소판에 미치는 영향 ====
SUCNR1은 [[혈소판]]에서 석신산의 신호전달 역할에 대한 논쟁이 있지만, 사람의 혈소판에서 P2Y<sub>12</sub> 와 비슷한 수준으로 존재하는 가장 많이 발현되는 [[G 단백질 연결 수용체]] 중 하나이다. 여러 연구들에서 석신산에 의해 유도된 응집체가 있음을 보여 주었지만, 그 효과에 있어서 개인 간의 다양성이 크다.<ref name=Ariza2012rev/>
 
==== 콩팥에 미치는 영향 ====
석신산은 GPR91을 통해 치밀반(macula densa)과 방사구체 세포(juxtaglomerular cell)에서 레닌 방출을 자극하여 혈압의 조절 인자로 작용한다.<ref>{{저널 인용|last=Peti-Peterdi|first=János|last2=Gevorgyan|first2=Haykanush|last3=Lam|first3=Lisa|last4=Riquier-Brison|first4=Anne|date=2012-06-23|title=Metabolic control of renin secretion|url=https://link.springer.com/article/10.1007/s00424-012-1130-y|journal=Pflügers Archiv - European Journal of Physiology|language=en|volume=465|issue=1|pages=53–58|doi=10.1007/s00424-012-1130-y|issn=0031-6768|pmc=4574624|pmid=22729752}}</ref> 심장 혈관 위험과 고혈압을 줄이기 위해 석신산을 대상으로한 치료법이 현재 연구 중이다.<ref name=Ariza2012rev/>
 
=== 세포 내 신호전달 ===
{{참고|다이옥시제네이스}}
[[파일:Enzymatic inhibition by succinate accumulation.png|섬네일|544x544px|축적된 석신산은 경쟁적 억제제에 의해 히스톤 및 DNA 디메틸레이스 또는 프롤릴 하이드록실레이스와 같은 다이옥시제네이스를 억제한다. 따라서 석신산은 후성유전의 환경을 조정하고, 유전자 발현을 조절한다.]]
[[푸마르산]] 또는 석신산의 축적은 [[경쟁적 저해]]를 통해 [[히스톤]] 및 DNA 디메틸레이스, 프롤릴 하이드록실레이스, 콜라겐 프롤릴 4-하이드록실레이스 및 α-케토글루타르산 의존적 다이옥시제네이스의 활성을 감소시킨다.<ref>{{저널 인용|last=Xiao|first=Mengtao|last2=Yang|first2=Hui|last3=Xu|first3=Wei|last4=Ma|first4=Shenghong|last5=Lin|first5=Huaipeng|last6=Zhu|first6=Honguang|last7=Liu|first7=Lixia|last8=Liu|first8=Ying|last9=Yang|first9=Chen|date=2012-06-15|title=Inhibition of α-KG-dependent histone and DNA demethylases by fumarate and succinate that are accumulated in mutations of FH and SDH tumor suppressors|url=http://genesdev.cshlp.org/content/26/12/1326|journal=Genes & Development|language=en|volume=26|issue=12|pages=1326–1338|doi=10.1101/gad.191056.112|issn=0890-9369|pmc=3387660|pmid=22677546}}</ref> α-케토글루타르산 의존적 다이옥시제네이스는 [[하이드록실화]], 불포화 및 고리 폐쇄를 촉매하는 철 [[보조 인자]]를 필요로 하는데,<ref name=Hewitson2005rev>{{저널 인용|last=Hewitson|first=K. S.|last2=Granatino|first2=N.|last3=Welford|first3=R. W. D.|last4=McDonough|first4=M. A.|last5=Schofield|first5=C. J.|date=2005-04-15|title=Oxidation by 2-oxoglutarate oxygenases: non-haem iron systems in catalysis and signalling|url=http://rsta.royalsocietypublishing.org/content/363/1829/807|journal=Philosophical Transactions of the Royal Society of London A: Mathematical, Physical and Engineering Sciences|language=en|volume=363|issue=1829|pages=807–828|doi=10.1098/rsta.2004.1540|pmid=15901537}}</ref> 기질 산화와 동시에 [[α-케토글루타르산]]을 석신산과 [[CO2|CO<sub>2</sub>]]로 전환시킨다. α-케토글루타르산 의존적 다이옥시제네이스는 기질을 순차적이고 규칙적인 방식으로 결합시킨다.<ref name=Hewitson2005rev/> 먼저 α-케토글루타르산은 [[효소]] 중심에 존재하는 2-히스티딜 1-아스파르틸/글루타밀의 3개의 잔기에 결합된 철 이온과 [[배위결합]]을 한다. 이어서 기질은 결합 주머니로 들어가고, 마지막으로 2개의 산소 원자가 효소-기질 복합체에 결합한다. [[산화적 탈카복실화]]는 석신산에 배위결합된 페릴 중간생성물을 생성하며, 이는 결합된 기질을 산화시키는 역할을 한다.<ref name=Hewitson2005rev/> 석신산은 Fe<sup>2+</sup> 센터에 부착함으로써 α-케토글루타르산의 결합을 막아서 효소의 작용을 방해할 수 있다. 따라서 효소 저해를 통해 증가된 석신산의 부하는 전사 인자 활성의 변화와 히스톤 및 [[DNA 메틸화]]로 [[유전자 발현]]에 광범위한 변화를 초래할 수 있다.
 
==== 후성유전의 효과 ====
석신산 및 푸마르산은 5-메틸사이토신 DNA 변형 효소(DNA modifying enzyme) 및 (히스톤-H3)-리신-36-디메틸레이스의 TET(ten-eleven translocation) 효소군을 억제한다.<ref name=Yang2013comment>{{저널 인용|last=Yang|first=Ming|last2=Pollard|first2=Patrick J.|title=Succinate: A New Epigenetic Hacker|url=http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1535610813002407|journal=Cancer Cell|volume=23|issue=6|pages=709–711|doi=10.1016/j.ccr.2013.05.015|pmid=23763995|date=10 June 2013}}</ref> 병리학적으로 석신산의 농도 상승은 과메틸화, [[후성유전학|후성유전]]적 침묵, 신경내분비 분화의 변화로 이어져 암 발생을 유발할 수 있다.<ref name=Yang2013comment/><ref name=Yang2013rev/>
 
==== 유전자 발현의 조절 ====
프롤릴 하이드록실레이스의 석신산에 의한 억제는 전사 인자인 저산소증 유도인자(hypoxia inducible factor (HIF) 1α)를 안정화시킨다.<ref name=Tretter2016rev/><ref name=Haas2016rev/><ref name=Koivunen2007rev>{{저널 인용|last1=Koivunen|first1=P|last2=Hirsilä|first2=M|last3=Remes|first3=AM|last4=Hassinen|first4=IE|last5=Kivirikko|first5=KI|last6=Myllyharju|first6=J|title=Inhibition of hypoxia-inducible factor (HIF) hydroxylases by citric acid cycle intermediates: possible links between cell metabolism and stabilization of HIF.|journal=The Journal of Biological Chemistry|date=16 February 2007|volume=282|issue=7|pages=4524–32|doi=10.1074/jbc.M610415200|pmid=17182618|url=http://www.jbc.org/content/282/7/4524.long}}</ref> 프롤릴 하이드록실레이스는 α-케토글루타르산을 석신산과 CO<sub>2</sub>로 산화적 탈카복실화시키는 것과 동시에 [[프롤린]]을 하이드록실화시킨다. 사람에서는 세 가지 HIF 프롤릴 4-하이드록실레이스가 HIF의 안정성을 조절한다.<ref name=Koivunen2007rev/> HIF1α에서 두 개의 프롤린 잔기의 하이드록실화는 [[유비퀴틴]]의 결합을 촉진하여 유비퀴틴/[[프로테아좀]] 경로에 의해 단백질을 분해한다. 프롤릴 하이드록실레이스는 산소()에 대한 절대적인 요구 조건을 가지고 있기 때문에, HIF1α가 파괴를 피할 수 있도록 저산소 상태에서는 이 과정이 억제된다. 고농도의 석신산은 프롤릴 하이드록실레이스를 억제함으로써 저산소 상태를 모방해서 HIF1α를 안정화시키고 정산 산소 조건하에서도 HIF1-의존성 유전자의 전사를 유도한다.<ref name=Yang2013rev/> HIF1은 혈관신생, 혈관형성, 에너지 대사, 세포 생존 및 종양 침범과 관련된 유전자를 포함하여 60개 이상의 유전자 전사를 유도하는 것으로 알려져 있다.<ref name=Tretter2016rev/><ref name=Koivunen2007rev/>
 
== 사람의 건강에서의 역할 ==
=== 염증 ===
 
===염증===
석신산을 포함하는 대사 신호전달은 [[선천 면역|선천적 면역]] 세포에서 HIF1-α 또는 GPR91 신호전달의 안정화를 통해 [[염증]]에 관여할 수 있다. 이러한 메커니즘을 통해 석신산의 축적은 염증성 [[사이토카인]]의 생성을 조절하는 것으로 나타났다.<ref name=Mills2014rev/> [[수지상 세포]]의 경우 석신산은 화학 유인 물질로 작용하고, 수용체가 자극하는 사이토카인 생산을 통해 항원 제시 기능을 향상시킨다.<ref name=Gilissen2016rev/> 염증성 [[대식세포]]에서 석신산에 의해 유도된 HIF1의 안정성은 전염증성 사이토카인인 인터류킨-1β를 포함하여 HIF1-의존성 유전자의 전사를 증가시킨다.<ref>{{저널 인용|last=Tannahill|first=GM|last2=Curtis|first2=AM|last3=Adamik|first3=J|last4=Palsson-McDermott|first4=EM|last5=McGettrick|first5=AF|last6=Goel|first6=G|last7=Frezza|first7=C|last8=Bernard|first8=NJ|last9=Kelly|first9=B|date=2013-04-11|title=Succinate is a danger signal that induces IL-1β via HIF-1α|journal=Nature|volume=496|issue=7444|pages=238–242|doi=10.1038/nature11986|issn=0028-0836|pmc=4031686|pmid=23535595}}</ref> [[종양괴사인자]] 또는 인터류킨 6와 같은 활성화된 대식세포에 의해 생성된 다른 염증성 사이토카인은 석신산 및 HIF1에 의해 직접적으로 영향을 받지 않는다.<ref name=Mills2014rev /> 석신산이 면역세포에 축적되는 메커니즘은 아직 완전하게 이해되고 있진 않다.<ref name=Mills2014rev/> [[톨 유사 수용체]]를 통한 염증성 대식세포의 활성화는 [[해당과정]]으로의 대사 변화를 유도한다.<ref>{{저널 인용|last=Kelly|first=Beth|last2=O'Neill|first2=Luke AJ|date=2015-07-01|title=Metabolic reprogramming in macrophages and dendritic cells in innate immunity|url=http://www.nature.com/cr/journal/v25/n7/full/cr201568a.html|journal=Cell Research|language=en|volume=25|issue=7|pages=771–784|doi=10.1038/cr.2015.68|issn=1001-0602|pmc=4493277|pmid=26045163}}</ref> 이러한 조건 하에서 [[시트르산 회로]]의 일반적인 하향 조절에도 불구하고 석신산의 농도가 증가한다. 그러나 대식세포의 활성화에 관여하는 [[지질다당류]]는 [[글루타민]] 운반체와 [[GABA]] 운반체를 증가시킨다.<ref name=Mills2014rev/> 따라서 석신산은 [[α-케토글루타르산]] 또는 GABA 우회로(GABA shunt)를 통해 증가된 [[글루타민]] [[물질대사|대사]]로부터 생성될 수 있다.
 
=== 종양 형성 ===
석신산은 암 유발 대사물질 중 하나로 석신산의 축적은 종양 형성과 관련된 대사성 및 비대사성 조절 장애를 유발한다.<ref name=Yang2013rev>{{저널 인용|last=Yang|first=Ming|last2=Soga|first2=Tomoyoshi|last3=Pollard|first3=Patrick J.|date=2013-09-03|title=Oncometabolites: linking altered metabolism with cancer|journal=The Journal of Clinical Investigation|language=en|volume=123|issue=9|doi=10.1172/JCI67228|issn=0021-9738|pmc=3754247|pmid=23999438}}</ref><ref name="Sciacovelli, Marco 2016. PMC">Sciacovelli, Marco; Frezza, Christian (2017-03-06). "Oncometabolites: Unconventional triggers of oncogenic signalling cascades". Free Radical Biology & Medicine. 100: 175–181. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2016.04.025. ISSN 0891-5849. PMC 5145802 Freely accessible. PMID 27117029</ref> 유전성 부신결절종(paraganglioma) 및 [[갈색세포종]](pheochromocytoma)에서 흔히 발견되는 [[석신산 탈수소효소]]를 암호화하는 유전자의 기능 상실 돌연변이는 석신산의 병리학적 증가를 야기한다.<ref name=Bardella2011rev>{{저널 인용|last=Bardella|first=Chiara|last2=Pollard|first2=Patrick J.|last3=Tomlinson|first3=Ian|date=2011-11-01|title=SDH mutations in cancer|url=http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0005272811001629|journal=Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Bioenergetics|volume=1807|issue=11|pages=1432–1443|doi=10.1016/j.bbabio.2011.07.003|pmid=21771581}}</ref> 석신산 탈수소효소 돌연변이는 위장관 기질 종양, 신장 종양, 갑상샘 종양, 고환 종양 및 신경아세포종에서도 확인되었다.<ref name=Yang2013rev/> 석신산 탈수소효소 돌연변이에 의해 유발되는 발암 메커니즘은 α-케토글루타르산 의존적 다이옥시제네이스를 저해하는 석신산의 능력과 관련되는 것으로 생각된다. (히스톤-H3)-리신-36-디메틸레이스와 TET(ten-eleven translocation) 하이드록실레이스의 억제는 [[후성유전학|후성유전]]의 조절 장애와 [[세포 분화]]에 관여하는 유전자의 과메틸화에 영향을 미친다.<ref name=Yang2013comment/> 추가적으로 HIF-1α의 석신산이 촉진하는 활성화는 증식, 대사, 혈관 형성에 관여하는 유전자의 전사 활성화에 의해 종양 형성을 촉진할 수 있는 유사 저산소 상태를 만든다.<ref>{{저널 인용|last=King|first=A.|last2=Selak|first2=M. A.|last3=Gottlieb|first3=E.|date=2006-01-01|title=Succinate dehydrogenase and fumarate hydratase: linking mitochondrial dysfunction and cancer|url=http://www.nature.com/onc/journal/v25/n34/full/1209594a.html|journal=Oncogene|language=en|volume=25|issue=34|pages=4675–4682|doi=10.1038/sj.onc.1209594|issn=0950-9232}}</ref> 다른 두 가지 암 유발 대사 물질인 [[푸마르산]]과 [[α-하이드록시글루타르산]]은 석신산과 비슷한 구조를 가지며, HIF-유도 종양 발생 메커니즘을 통해 작용한다.<ref name="Sciacovelli, Marco 2016. PMC"/>
 
=== 허혈 재관류 손상 ===
저산소 상태에서 석신산의 축적은 활성 산소 생산의 증가에 의한 허혈 재관류 손상(reperfusion injury)과 관련이 있다.<ref name=Chouchani|2014primary>{{저널 인용|last1=Chouchani|first1=ET|last2=Pell|first2=VR|last3=Gaude|first3=E|last4=Aksentijević|first4=D|last5=Sundier|first5=SY|last6=Robb|first6=EL|last7=Logan|first7=A|last8=Nadtochiy|first8=SM|last9=Ord|first9=EN|last10=Smith|first10=AC|last11=Eyassu|first11=F|last12=Shirley|first12=R|last13=Hu|first13=CH|last14=Dare|first14=AJ|last15=James|first15=AM|last16=Rogatti|first16=S|last17=Hartley|first17=RC|last18=Eaton|first18=S|last19=Costa|first19=AS|last20=Brookes|first20=PS|last21=Davidson|first21=SM|last22=Duchen|first22=MR|last23=Saeb-Parsy|first23=K|last24=Shattock|first24=MJ|last25=Robinson|first25=AJ|last26=Work|first26=LM|last27=Frezza|first27=C|last28=Krieg|first28=T|last29=Murphy|first29=MP|title=Ischaemic accumulation of succinate controls reperfusion injury through mitochondrial ROS.|journal=Nature|date=20 November 2014|volume=515|issue=7527|pages=431–5|doi=10.1038/nature13909|pmid=25383517|pmc=4255242}}</ref><ref name=Pell2016rev/> 허혈(ischemia) 동안 푸마르산은 퓨린 뉴클레오타이드의 분해 및 [[말산-아스파르트산 셔틀]]의 역방향 반응의 일부분으로부터 형성된다.<ref name=Pell2016rev/> 과도한 푸마르산은 석신산 탈수소효소의 역반응을 통해 석신산의 생산 및 축적을 야기한다. 재관류시 석신산은 신속하게 산화되어 [[활성산소]]의 갑작스럽고 광범위한 생성을 초래한다.<ref name=Chouchani|2014primary/> 활성산소는 [[세포자살]] 기작을 촉발시키거나 단백질, 세포막, 세포소기관 등에 산화적 손상을 유발한다. 동물 모델에서 허혈성 석신산 축적의 약리학적 억제는 허혈 재관류 손상을 개선시켰다.<ref name=Pell2016rev>{{저널 인용|last=Pell|first=Victoria R.|last2=Chouchani|first2=Edward T.|last3=Frezza|first3=Christian|last4=Murphy|first4=Michael P.|last5=Krieg|first5=Thomas|date=2016-07-15|title=Succinate metabolism: a new therapeutic target for myocardial reperfusion injury|url=https://academic.oup.com/cardiovascres/article-lookup/doi/10.1093/cvr/cvw100|journal=Cardiovascular Research|language=en|volume=111|issue=2|pages=134–141|doi=10.1093/cvr/cvw100|pmid= 27194563}}</ref> 현재 석신산 매개 활성산소 생성의 억제는 약물 치료의 표적으로 조사 중이다.<ref name=Pell2016rev/>