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젊은 시절에는 [[문정왕후]]의 동생인 윤원형의 눈에 들어 첩이 되었다. 훗날 김안로가 문정왕후를 폐위하려는 음모가 발각되자 사사되었고 김안로의 질녀였던 윤원형의 부인 김씨를 윤원형과 문정왕후의 묵인하에 몰아내어 실질적인 안방 주인이 되었다. 그 후 명종8년 문정왕후는 정난정에게 적처로 올리라는 전교를 내려 실질적인 윤원형의 정실이 되었다.
정난정이 정실부인이 됨에 따라 자녀들도 당당한 정실 자식이 되었고 윤원형과의 슬하에
이재에도 능했던 그는 윤원형의 권세를 배경으로 상권을 장악하여 전매, 모리 행위로 많은 부를 축적하였으므로, 당시 권력을 탐했던 조신들은 윤원형과 정난정 부부의 자녀들과 다투어 혼인줄을 놓았다고 한다.<ref name="yunnaev">[http://100.naver.com/100.nhn?docid=756940 정난정]</ref>
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