베타-락탐

베타-락탐(영어: beta-lactam, β-lactam)은 3개의 탄소 원자와 1개의 질소 원자로 이루어진 이종원자 4원자 고리 락탐이다.[1] 락탐은 고리형 아마이드이며, β-락탐은 질소 원자가 카보닐기와 관련된 β-탄소 원자와 결합하고 있기 때문에 그렇게 명명되었다. 가장 단순한 β-락탐은 2-아제티딘온이다. β-락탐은 의약품의 중요한 구조 단위이다.[2] β-락탐 고리는 많은 항생물질이 공통으로 포함하고 있는 것으로 이런 것들을 베타-락탐계열 항생물질이라고 부른다. 이 항생물질들은 세균 세포벽의 합성을 방해하여 항균작용을 나타낸다. 세균들은 이 물질들의 대응으로 베타-락타메이스를 생성한다.

가장 단순한 β-락탐인 2-아제티딘온

임상적 중요성편집

 
페니실린의 분자구조식. 베타-락탐 핵은 중앙의 질소원자를 포함하고 있는 사각형 모양이다. 다른 구조식에서도 쉽게 고리를 찾아볼 수 있다.

β-락탐 고리는 여러 항생제 계열의 핵심 구조의 일부이며, β-락탐 계열 항생제의 예로는 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐 등이 있다. 거의 모든 항생제는 세균세포벽 생합성을 저해함으로써 작용한다. 이는 세균에게 치명적인 영향을 미치지만, 주어진 세균 개체군에는 일반적으로 β-락탐 계열 항생제에 내성을 가지고 있는 하위 그룹을 포함하고 있다. 세균의 내성은 β-락탐 고리를 파괴하는 효소의 한 부류인 β-락타메이스를 생성하는 많은 유전자들 중에 하나가 발현한 결과로 생겨난다. 1,800개 이상의 서로 다른 β-락타메이스가 다양한 종류의 세균에서 문서화되어 있다.[3] 이들 효소는 화학 구조와 촉매 효율이 매우 다양하다.[4] 세균 개체군에 이러한 내성을 가지고 있는 하위 그룹이 존재할 때 β-락탐 계열 항생제로 처리하면 내성 균주가 보다 널리 퍼져서 상황을 더 악화시킬 수 있다. β-락탐 계열 항생제는 가장 중요한 항생제 부류 중 하나로 간주되지만, 임상적으로 내성이 생기기 쉽다. β-락탐은 세균의 세포벽의 펩티도글리칸 부분을 가교하는 기능을 하는 페니실린 결합 단백질(PBP)로 알려져 있는 효소 부류에 대해 자연적으로 생성되는 d-Ala-d-Ala 기질을 모방하여 항생제 특성을 나타낸다.[5]

베타-락탐계열 항생물질에 대한 저항성편집

베타-락탐계열 항생제는 인기있는 항생제였기 때문에 세균들은 쉽게 이들 항생제에 대한 대응책을 마련할 수 있었다. 그것이 바로 베타-락타메이스(베타-락탐 분해효소)이다. 이것은 베타-락탐 고리를 분해하며 항생제의 항균능력을 거의 무력화시킨다. 이것의 생성능은 돌연변이로 쉽게 획득할 수 있으며 이렇게 된 균주는 단일 성분의 기존 항생제로는 거의 제거가 불가능하다.

페니실린만을 무력화시키는 베타-락타메이스를 페니실리네이스(Penicillinase)라고 부르기도 한다.

대처편집

베타-락타메이스 생성 균주의 치료 방법으로서 사용되는 것은 대표적으로 오구멘틴(augmentin)이 있다. 오구멘틴은 아목시실린클라불란산의 조합으로, 베타-락탐계열 항생제로 분류되지만 클라불란산이 베타-락타메이스와 결합하여 베타-락타메이스를 소모시켜 궁극적으로 아목시실린의 베타-락탐은 베타-락타메이스에 영향을 받지 않고 그대로 항균효과를 나타낼 수 있다.

역사편집

최초의 합성 β-락탐은 1907년 헤르만 슈타우딩거아닐린벤즈알데하이드시프 염기다이페닐케텐[6][7]과 [2+2] 고리화 첨가(Ph는 페닐기를 나타냄) 반응으로 제조했다.

 
슈타우딩거의 락탐 제조 반응

1970년까지 대부분의 β-락탐 연구는 페니실린세팔로스포린 그룹과 관련이 있었지만, 그 후로 다양한 구조가 설명되었다.[8][9]

합성 및 반응성편집

β-락탐의 합성을 위해 많은 방법이 개발되었다.[10]

브렉포트 합성(Breckpot synthesis) : 그리냐르 시약을 사용하여 베타 아미노산 에스터의 고리화로부터 치환된 β-락탐의 합성이다.[11]

 
브렉포트 합성

고리 변형으로 인해 β-락탐은 선형 아마이드 또는 더 큰 락탐보다 보다 쉽게 가수분해된다. 이러한 변형은 대부분의 β-락탐 계열 항생제에서 발견되는 것처럼 두 번째 고리에 대한 융합에 의해 더욱 더 증가한다. 이러한 경향은 β-락탐의 아마이드 특성이 시스템의 비평 탄성(aplanarity)에 의해 감소하기 때문이다. 이상적인 아마이드 질소 원자는 공명으로 인해 sp2-혼성화되고 sp2-혼성화된 원자는 평면삼각형 분자기하를 갖는다. 피라미드 결합 기하학이 고리 평면에 의해 질소 원자에 가해지면 아마이드 결합의 공명이 감소하고 카보닐이 보다 더 케톤과 비슷해진다. 노벨 화학상 수상자인 로버트 번스 우드워드는 매개변수 h를 질소(꼭대기로서)와 인접한 3개의 원자로 정의된 삼각 피라미드의 높이 측정값으로 설명했다. 매개변수 h는 β-락탐 결합의 강도에 해당하며 낮은 수(보다 평면적이고, 이상적인 아마이드와 유사함)가 더 강하고 반응성이 작다.[12] 모노박탐은 0.05~0.10 사이의 옹스트롬(Å)의 h값을 갖는다. 세팔로스포린 계열의 h값은 0.20~0.25 Å이다. 페니실린 계열의 h값은 0.40~0.50 Å인 반면 카바페넴 계열 및 클라밤 계열의 h값은 0.50~0.60 Å이며, 가수분해에 대한 β-락탐의 반응성이 가장 높다.[13]

기타 활용편집

새로운 연구에 따르면 β-락탐은 개환 중합을 거쳐 아마이드 결합을 형성하여 나일론-3 중합체가 될 수 있다. 이러한 중합체의 골격은 생체 기능에 사용되는 펩타이드와 동일하다. 나일론-3 중합체는 숙주 방어 펩타이드를 모방하거나 3T3 줄기세포 기능을 자극하는 신호 역할을 할 수 있다.[13]

구조에 β-락탐이 있는 튜불린을 표적으로 하는 항증식제도 보고되었다.[14][15]

같이 보기편집

각주편집

  1. Gilchrist T (1987). 《Heterocyclic Chemistry》. Harlow: Longman Scientific. ISBN 978-0-582-01421-3. 
  2. Fisher, J. F.; Meroueh, S. O.; Mobashery, S. (2005). “Bacterial resistance to β-lactam antibiotics: compelling opportunism, compelling opportunity”. 《Chemical Reviews》 105 (2): 395–424. doi:10.1021/cr030102i. PMID 15700950. 
  3. Brandt C, Braun SD, Stein C, Slickers P, Ehricht R, Pletz MW, Makarewicz O (February 2017). “In silico serine β-lactamases analysis reveals a huge potential resistome in environmental and pathogenic species”. 《Scientific Reports》 7: 43232. Bibcode:2017NatSR...743232B. doi:10.1038/srep43232. PMC 5324141. PMID 28233789. 
  4. Ehmann DE, Jahić H, Ross PL, Gu RF, Hu J, Kern G, Walkup GK, Fisher SL (July 2012). “Avibactam is a covalent, reversible, non-β-lactam β-lactamase inhibitor”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 109 (29): 11663–8. Bibcode:2012PNAS..10911663E. doi:10.1073/pnas.1205073109. PMC 3406822. PMID 22753474. 
  5. Tipper DJ, Strominger JL (October 1965). “Mechanism of action of penicillins: a proposal based on their structural similarity to acyl-D-alanyl-D-alanine”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 54 (4): 1133–41. Bibcode:1965PNAS...54.1133T. doi:10.1073/pnas.54.4.1133. PMC 219812. PMID 5219821. 
  6. Tidwell TT (2008). “Hugo (Ugo) Schiff, Schiff bases, and a century of beta-lactam synthesis”. 《Angewandte Chemie》 47 (6): 1016–20. doi:10.1002/anie.200702965. PMID 18022986. 
  7. Staudinger H (1907). “Zur Kenntniss der Ketene. Diphenylketen”. 《Justus Liebigs Ann. Chem.》 356 (1–2): 51–123. doi:10.1002/jlac.19073560106. 
  8. Flynn EH (1972). 《Cephalosporins and Penicillins : Chemistry and Biology》. New York and London: Academic Press. 
  9. Hosseyni S, Jarrahpour A (October 2018). “Recent advances in β-lactam synthesis”. 《Organic & Biomolecular Chemistry》 16 (38): 6840–6852. doi:10.1039/c8ob01833b. PMID 30209477. 
  10. Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Aragoncillo, Cristina (2007). “Β-Lactams: Versatile Building Blocks for the Stereoselective Synthesis of Non-β-Lactam Products”. 《Chemical Reviews》 107 (11): 4437–4492. doi:10.1021/cr0307300. PMID 17649981. 
  11. Bogdanov B, Zdravkovski Z, Hristovski K. “Breckpot Synthesis”. 《Institute of Chemistry Skopje》. 2015년 11월 6일에 원본 문서에서 보존된 문서. 2021년 4월 29일에 확인함. 
  12. Woodward RB (May 1980). “Penems and related substances”. 《Philosophical Transactions of the Royal Society of London. Series B, Biological Sciences》 289 (1036): 239–50. Bibcode:1980RSPTB.289..239W. doi:10.1098/rstb.1980.0042. PMID 6109320. 
  13. Nangia A, Biradha K, Desiraju GR (1996). “Correlation of biological activity in β-lactam antibiotics with Woodward and Cohen structural parameters: A Cambridge database study”. 《J. Chem. Soc. Perkin Trans.》 2 (5): 943–53. doi:10.1039/p29960000943. 
  14. O'Boyle NM, Carr M, Greene LM, Bergin O, Nathwani SM, McCabe T, Lloyd DG, Zisterer DM, Meegan MJ (December 2010). “Synthesis and evaluation of azetidinone analogues of combretastatin A-4 as tubulin targeting agents”. 《Journal of Medicinal Chemistry》 53 (24): 8569–84. doi:10.1021/jm101115u. hdl:2262/81779. PMID 21080725. 
  15. O'Boyle NM, Greene LM, Bergin O, Fichet JB, McCabe T, Lloyd DG, Zisterer DM, Meegan MJ (April 2011). “Synthesis, evaluation and structural studies of antiproliferative tubulin-targeting azetidin-2-ones” (PDF). 《Bioorganic & Medicinal Chemistry》 19 (7): 2306–25. doi:10.1016/j.bmc.2011.02.022. hdl:2262/54923. PMID 21397510. 

외부 링크편집