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산-염기 항상성

(산염기 평형에서 넘어옴)

산-염기 항상성(酸-鹽基恒常性, 영어: acid-base homeostasis)은 생물이 세포 안의 수소 이온 농도 또는 pH를 일정하게 유지하는 기제를 가리킨다. 많은 경우, 생물을 둘러싼 환경에 수소 이온은 매우 적은 농도로만 존재한다. 하지만 수소 이온은 반지름이 매우 작아 전하 밀도가 높기 때문에 주변에 강한 전기장을 만든다. 따라서 수소 이온 농도가 조금만 바뀌어도 용액 속 각종 분자의 입체구조적 변화가 일어날 수 있다. 특히 효소 등 단백질은 수소 이온 농도에 따라 2차·3차 구조가 크게 변할 수 있어 매우 좁은 pH 범위 안에서만 제대로 기능하곤 한다. 이런 까닭에 많은 생물은 세포와 그 주변의 수소 이온 농도를 정밀하게 조절하는 기제를 갖추고 있다. 예컨대 건강한 사람 혈액의 수소 이온 농도는 보통 40 nM = 0.000040 mM로 매우 낮지만, 그 변동 폭 역시 약 3-5 nM에 지나지 않아 상당히 일정하게 유지된다.[1][2]

변화하는 환경 속에서 세포의 pH를 일정하게 유지해야 한다는 과제는 식물이나 세균을 비롯하여 모든 생물이 마주하는 보편적인 도전이지만[3][4], 이 문서에서는 동물, 그 중에서도 특히 사람에 주로 초점을 맞춘다. 사람 몸에서는 세포 대사가 쉴새없이 일어나 각종 유기산이 만들어지며, 음식을 먹으면 무기산도 유입된다.[5] 그 양이 얼마인지 짐작하기란 매우 어렵지만[6], 체내에서 대사 산물로 만들어지는 유기산은 하루에 약 15,000 밀리몰, 음식으로 섭취하는 무기산은 하루에 약 70-80 밀리몰이라고 추산된 바 있다.[1][5] 이처럼 산이 계속 만들어지거나 유입되는데도 사람 체액의 수소 이온 농도는 변화가 크지 않아 pH 7.4에서 거의 벗어나지 않는다. 여러 기관계가 함께 작용하여 산-염기 항상성을 유지하기 때문이다.[1][5]

사람 체액의 산-염기 항상성 기제는 크게 세 가지이다. 첫째는 혈액 속 여러 화학적 완충계이다. 용액 속에 약산과 그 짝염기 혹은 약염기와 그 짝산이 함께 있으면, 산염기 변동이 일어났을 때 르 샤틀리에의 원리에 의해 변동을 되돌리는 방향으로 반응이 진행된다. 산·염기가 생겨나거나 유입되어 수소 이온 농도가 변하면 혈액 속 완충계가 수 초 이내에 중화한다. 둘째는 호흡계통이다. 세포 대사로 생겨나는 막대한 양의 이산화탄소 및 유기산은 결국 탄산을 만든다. 탄산은 비교적 강한 산으로, 혈액에서 대부분 수소 이온과 탄산수소 이온으로 해리한다. 그런데도 수소 이온 농도가 크게 변하지 않는 것은 이산화탄소가 날숨으로 배출되기 때문이다. 호흡으로 이산화탄소를 배출하는 기제는 매우 효과적이어서, 호흡계통 기능이 정상이기만 하다면 세포 대사로 탄산이 얼마나 만들어지든 수 분 이내에 모두 제거된다. 이런 까닭에 탄산 및 탄산으로 대사되는 산을 휘발성 산(영어: volatile acid)이라고 부른다. 셋째는 콩팥으로, 배설되는 소변의 조성을 조절함으로써 체액의 산염기 상태를 정상으로 되돌린다. 음식으로 섭취한 무기산 등 호흡으로 빠져나가지 못하는 비휘발성 산(영어: nonvolatile acid)은 콩팥이 배설하여야 한다. 콩팥이 산-염기 항상성에 미치는 영향은 수 시간에서 수 일이 지나야 효과가 드러나지만 세 가지 기제 가운데 가장 강력하다.[1][7]

혈액의 완충 작용

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산·염기와 완충용액의 화학

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화학이 발전함에 따라 산과 염기의 정의도 여러 차례 변했다. 19세기에 스반테 아레니우스는 수용액에서 해리하여 수소 이온을 내놓는 물질이 산, 수산화 이온을 내놓는 물질이 염기라는 이른바 '아레니우스 산·염기 정의'를 제안했다. 이후 수산화 이온에 초점을 맞추기를 그치고 수소 이온을 주고받는 관계에 주목한 브뢴스테드-로우리 산염기 이론, 전자쌍 개념을 바탕으로 더 일반적으로 고친 루이스 산염기 이론 등이 등장했다.[8] 그러나 생체 내에서는 거의 대부분의 산-염기 반응이 수용액에서 일어나고, 루이스 산염기 정의가 포괄하고자 하는 예외 사례들은 거의 일어나지 않기에, 생리학·의학에서는 여전히 브뢴스테드-로우리 등 전통적인 산·염기 정의가 유용하게 쓰인다.[1][8][9][10]

  완충 용액 문서를 참고하십시오.

수소 이온의 중요성을 인정하는 브뢴스테드-로우리 정의를 받아들인다면, 혈액이 수소 이온 농도 변화에 저항하는 원리를 밝히는 것이 중요한 문제가 된다. 이를 설명하는 화학 개념은 완충 용액으로, 가역적으로 수소 이온과 결합하는 물질로 이루어진 용액을 가리킨다.[1][11]

 

이를테면 위와 같은 반응이 평형을 이루고 있는 용액에서  과  이 모두 얼마간의 농도로 존재한다면,  은 완전히 해리하지 않았으므로 약산이고  은 그 짝염기이다. 반대로  을 약염기로 보면  은 그 짝산이다. 이처럼 수소 이온과 가역적으로 결합·해리하는 물질로 이루어진 용액은 곧 약산-짝염기 혹은 약염기-짝산 쌍으로 이루어진 용액이라고 볼 수 있다.[11]

이를테면 위 용액에 강산  를 첨가하는 경우, 대부분이  와  로 이온화할 텐데, 해리되어 나온 수소 이온 가운데 일부는  과 결합하므로 pH 변화가 완화된다.

 

완충 작용이 일어나는 정도는 여러 요인에 영향을 받는다. 고려해야 할 중요한 요소 한 가지는 각 화학종의 농도이다. 생리학적인 상황에서  ,  의 농도는 나노몰 단위이다.  ,  의 농도가 이보다 충분히 높기만 하다면, 강산을 첨가하여 생긴 수소 이온의 대부분이  과 결합하여 제거되리라고 예측할 수 있다. 이온의 양이 똑같이 변하더라도 원래 농도에 대한 상대적인 변화율은  ,  의 경우가  보다 훨씬 작을 것이므로,  과  을 변화시키기가  를 변화시키기보다 훨씬 쉬울 것이기 때문이다. 그러므로 용액 속에   및  이 많이 존재할수록 완충계의 완충 능력도 크다.[11]

총량뿐만 아니라 상대적인 농도 비도 중요하다.  만 많고  이 적으면 수소 이온을 제거할 수가 없고,  이 너무 적으면 조금만 늘어나도 상대적인 변화율로는 급격하게 변하는 셈이기 때문에 반응이 진행하기 어려워진다. 따라서 총량이 일정하면  과  의 농도 비가 1:1일 때 완충계의 완충 능력이 극대화된다.[7] 이를 달리 표현하는 방식은 산 해리 상수를 이용하는 것이다. 질량작용의 법칙에 따르면 화학 평형 상태에서 다음 식의 값은 온도에만 의존하는 상수이다.

 

따라서 완충 능력이 극대화되는 것은  일 때이다. 혹은  라고 정의하면, pH가 pKa와 같을 때라고도 표현할 수 있다.[11]

중탄산염 완충계

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  중탄산염 완충계 문서를 참고하십시오.

중탄산염 완충계는  ―  쌍으로 이루어진 완충계로, 세포외액의 완충 작용에서 가장 중요한 역할을 한다.

 

세포외액에 탄산은 많지 않으며, 그 pKa 값도 혈액의 정상 pH와 제법 달라서  와  의 농도 비는 보통 1:20이다. 그런데도 중탄산염 완충계가 중요한 까닭은 열린 계이기 때문이다. 탄산수소 이온이 수소 이온을 제거하면서 탄산이 만들어지면, 혈액에 그대로 남아 있는 것이 아니라 금세 이산화탄소가 되어 날숨으로 배출된다. 혈액이 알칼리화되는 변동이 일어나는 경우에도 마찬가지로 호흡을 통해 탄산이 쉽게 공급된다.[12] 이처럼 이산화탄소 농도가 외부 공기와 언제나 평형을 이루고 있기에 중탄산염 완충계의 완충 능력은 크게 향상되어, 닫힌 계를 가정했을 때에 비해 수십 배 증폭된다.[13]

 
조직에서 생산한 이산화탄소는 적혈구 안으로 확산해 들어간 다음 탄산무수화효소의 촉매 작용으로 탄산을 만든다. 탄산이 해리하여 만들어진 탄산수소 이온은 확산하여 도로 빠져나가고, 수소 이온은 헤모글로빈에 의해 완충된다. 허파에서는 모든 과정의 역반응이 일어나, 알짜로는 조직에서 허파로 이산화탄소가 운반되는 셈이다.

물과 이산화탄소가 탄산을 만드는 반응 및 그 역반응은 매우 느려서 탄산무수화효소가 없으면 거의 일어나지 않는다.[12] 사람 몸에서 탄산무수화효소는 몇몇 부위에 풍부하게 존재하는데, 대표적으로 적혈구 세포질에 많다. 조직에서 세포 대사의 산물로 만들어진 이산화탄소는 확산을 통해 적혈구 세포질로 유입되는데, 조직에서와 달리 탄산무수화효소가 있으므로 탄산이 된다. 이산화탄소가 소모되어 세포 안팎의 이산화탄소 농도 기울기가 가파르기 때문에 확산이 활발히 일어날 수 있다. 반대로 이산화탄소가 적은 허파에서는 탄산무수화효소의 촉매 작용으로 탄산이 이산화탄소가 되어 날숨으로 빠져나간다. 적혈구는 이처럼 일종의 '이산화탄소 싱크(sink)' 구실을 하면서 조직과 허파 사이에서 이산화탄소를 옮겨나른다(shuttling).[7]

중탄산염 완충계의 평형을 정량적으로 따지려면 헨더슨-하셀바흐 방정식을 이용하면 된다. 용액에 용해된 기체의 농도가 공기 중 이산화탄소 분압에 비례한다는 헨리의 법칙 및 탄산 해리 반응 각 단계의 평형 조건을 결합하면 다음과 같은 수식을 얻는다.

 

여기서 상수  의 값은 약 10-6.1이고,  는 이산화탄소의 용해도계수(영어: solubility coefficient)로 체온(37℃)에서 그 값은 약 0.03 mM/mmHg이다. 혹은 양변의 상용로그를 취해 변형하기도 한다.

 

보통 이 꼴로 나타낸 것을 헨더슨-하셀바흐 방정식이라고 부른다. 이때 pK는  로 정의되므로 그 값은 6.1이다.[12][14]

중탄산염 완충계의 평형에 관여하는 세 변수 pH,  ,  는 모두 동맥혈 기체 분석 장치로 측정할 수 있다. 그런데 헨더슨-하셀바흐 방정식에 따르면, 세 변수 가운데 둘이 주어지면 나머지 하나도 결정된다. 따라서 동맥혈 기체 분석 장치는 대개 pH와  를 직접 측정한 다음 이로부터  를 계산하여 보고한다.  를 직접 측정한 값에 해당하는 것은 이산화탄소 총량(total CO2)인데, 시료에 강산을 첨가해 가면서 배출되는 이산화탄소 기체의 양을 재므로  ,   등을 모두 포함한다. 생리학적인 pH 범위에서 이들은  보다 훨씬 적기 때문에, 이산화탄소 총량 값과 계산으로 구한   값의 차이는 대체로 3 mM 이하이다. 차이가 심하다면 시료를 준비하고 측정하는 과정에 문제가 있었다고 의심해 볼 수 있으나, 환자 상태에 따라 차이가 심해지는 경우도 있으므로 주의 깊은 임상적 평가가 필요하다.[15][16]

다른 완충계

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인산염 완충계는  ―  쌍으로 이루어진 완충계이다.

 

pKa 값이 6.8로 혈액의 정상 pH인 7.4에 상당히 가깝지만, 세포외액 중 농도가 탄산수소 이온의 8% 정도로 낮기에 전체 완충 능력은 중탄산염 완충계에 비해 훨씬 약하다. 하지만 인산염 완충계는 세포내액 및 세뇨관을 흐르는 액체 속에서는 중요한 역할을 한다. 이들 액체는 인산염 농도가 훨씬 높고, 또 pH가 낮아 인산염 완충계의 pKa 값에 더욱 가깝기 때문이다.[12]

단백질은 세포 내에 매우 풍부하여 완충 능력이 뛰어나다. 체액 완충 용량의 60-70%는 세포내액의 완충 능력에서 비롯하며, 이는 대부분 세포 내 단백질 덕택인 것으로 보인다. 세포 내 완충 작용에 기여하는 대표적인 단백질은 적혈구의 헤모글로빈이다.[12]

 

체내의 갖가지 조직에서 만들어진 이산화탄소가 적혈구 세포질로 확산되어 들어오면, 탄산무수화효소의 촉매로 탄산수소 이온과 수소 이온이 만들어진다. 이때 헤모글로빈의 완충 작용 덕택에 적혈구 안의 pH 변화가 완화된다.[7]

호흡계통의 역할

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  호흡보상 문서를 참고하십시오.
 
호흡계통이 pH 변화에 반응하여 항상성을 회복하는 과정을 나타낸 그림.

호흡계통은 조직에서 끊임없이 만들어내는 이산화탄소를 환기를 통해 제거한다. 대사와 환기의 균형이 혈액의 이산화탄소 기체 분압을 결정한다. 대사가 활발하여 이산화탄소가 더 많이 만들어지면 이산화탄소 기체 분압이 증가하고, 반대로 호흡이 가빠져서 환기로 이산화탄소를 더 빨리 제거하게 되면 분압이 감소한다.[17] 그런데 호흡수는 이산화탄소 기체 분압에 반응해서 조절된다. 대사가 활발해지면 환기도 덩달아 빨라지므로 조직에 이산화탄소가 쌓이지 않고 그대로 제거된다.[18] 이러한 음성 되먹임에 의해 이산화탄소 기체 분압이 일정하게 유지되기 때문에 혈액의 중탄산염 완충계를 일정 압력의 기체와 평형을 이루고 있는 열린 계로 간주할 수 있고, 탄산으로 대사되는 각종 유기산을 휘발성 산이라고 부를 수 있는 것이다.

한편 호흡수는 혈중 이산화탄소 기체 분압뿐만 아니라 수소 이온 농도에 의해서도 조절된다. 세포 대사로 이산화탄소가 많이 생산되면 탄산의 해리 반응에 의해 수소 이온 역시 많아지므로, 수소 이온 농도에 의한 환기 조절은 이산화탄소 분압의 균형을 이루는 데에 기여한다. 그런데 수소 이온은 이산화탄소 이외에 다른 산에 의해서도 만들어질 수 있다. 산을 섭취하여 수소 이온이 많아지면, 설령 대사량이 이전과 똑같더라도 호흡수가 증가하여 이산화탄소를 더 빠르게 제거한다. 그러면 혈중 이산화탄소 기체 분압이 감소하므로 수소 이온 농도도 감소한다. 반대로 염기를 섭취하여 수소 이온이 적어지면 호흡이 느려져 이산화탄소 분압은 상승하고 수소 이온은 다시 많아진다. 이처럼 호흡계통은 혈중 수소 이온 농도에 반응하여 환기를 통한 이산화탄소 제거 속도를 조절함으로써, 혈액의 완충계에 이어 사람의 산-염기 항상성을 유지하는 제2방어선 역할을 한다.[17]

콩팥의 역할

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  콩팥보상 문서를 참고하십시오.
 
토리쪽곱슬세관에서 탄산수소 이온을 재흡수하는 과정을 나타낸 모식도.

콩팥은 오줌의 조성을 조절함으로써 산-염기 항상성을 유지한다. 산성 소변이 배설되면 체액에서 산이 제거되고, 염기성 소변이 배설되면 체액에서 염기가 제거된다. 보통 사람은 하루에 70-80 mEq 정도의 비휘발성 산을 섭취하는데, 호흡으로 제거될 수 없으므로 소변으로 빠져나가야만 한다. 그런데 소변에 수소 이온이 너무 많아지면 세뇨관 벽의 세포막을 뚫고 확산이 일어나기 시작하기 때문에, 소변의 수소 이온 농도는 10-4.5 mEq/L 이상으로 증가하기 어렵다. 그러므로 만일 산 80 mEq을 수소 이온의 형태로 배출해야 한다면 하루에 소변을 최소한 2667 L 누어야 할 것이다. 실제로는 소변에도 완충계가 있어서, 산을 다량 배설하면서도 pH가 너무 낮아지지 않도록 한다.[19]

병태생리

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데이븐포트 그림은 혈액의 산염기 상태를 평가하는 데에 흔히 쓰이는 계산도표이다. 가로축은 pH, 세로축은 중탄산 이온 농도를 나타낸다.

산-염기 항상성이 유지되지 못하면 체액의 수소 이온 농도가 비정상적으로 높아지거나 낮아질 수 있다. 동맥혈의 pH가 정상 값인 7.4보다 심하게 낮아지는 경우를 산혈증(영어: acidemia), 높아지는 경우를 알칼리혈증(영어: alkalemia)이라고 한다. pH가 6.8 미만으로 낮아지거나 8.0보다 높아지면 사람은 수 시간 이내에 죽는다.[1] 보통 pH 7.35 미만을 산혈증, 7.45 이상을 알칼리혈증이라고 본다.[7]

사람 몸의 갖가지 산-염기 항상성 기제 가운데 하나가 망가지더라도 나머지가 더욱 활발하게 작동하여 보상하곤 하기에, pH만 보고 산-염기 항상성을 평가하기는 어렵다. 따라서 산-염기 장애(영어: acid-base disorder, acid-base disturbance)는 실제로 나타난 변화가 아니라 경향성을 기준으로 정의된다. 체액을 산성화하는 경향을 보이는 기제나 과정이 있으면 이를 산성혈증(영어: acidosis) 또는 산증이라고 하며, 체액을 알칼리화하는 기제나 과정이 있으면 알칼리증(영어: alkalosis)이라고 한다. 겉으로 드러난 pH 변화는 여러 산증·알칼리증이 중첩된 결과일 수 있다.[1][7]

역사

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혈액의 산염기 성질

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영국의 약재상 존 콜배치(영어: John Colbatch)는 다수 의화학자의 견해와 달리 알칼리가 건강에 해롭고 산이 이롭다고 주장했다. 사진은 콜배치의 이론을 비판하는 책의 표지이다.
  화학사, 산, 염기 및 완충용액 문서를 참고하십시오.

물질 가운데 산성인 것과 염기성인 것이 있다는 사실은 고대에도 알려졌다. 산(라틴어: acidus→시다)은 신맛을 내는 물질로 정의되었고, 알칼리(아랍어: اَلْقِلْي→재)는 산의 작용을 거슬러 중화할 수 있는 물질로 생각되었다. 산과 알칼리의 개념이 생리학·의학에 영향을 미치기 시작한 것은 16세기부터였다. 화학이 연금술과 구별되는 독자적인 학문 분과로 갈라지면서 파라켈수스 등 의화학(iatrochemistry)을 내세우는 사람들이 나타났다.[20] 이들은 전통적인 갈레노스 의학에 맞서 다양한 주장을 새롭게 내놓았다. 예컨대 소화를 열 때문에 음식물이 익는 과정으로 간주한 통설에 반대하여, 음식물이 산성 위액을 만나 일종의 발효가 일어나는 것이 소화라고 보았다. 의화학자들에게 소화 이론은 생명 현상을 화학 반응으로 설명하는 한 가지 틀을 제공해 주었다. 얀 밥티스타 판 헬몬트는 모든 물질이 산 아니면 알칼리이며 화학적·생리학적 과정이란 대개 산-알칼리 반응으로 말미암아 일어난다고 주장했다. 17세기 의화학자들은 판 헬몬트의 이론을 널리 받아들여 산과 알칼리의 관점에서 건강과 질병을 바라보았다.[21] 이를테면 프란시스퀴스 실비우스는 질병이란 모두 산이나 알칼리의 과잉 때문에 생기는 것이며, 반대 성질을 띠는 약물을 투여함으로써 교정할 수 있다고 생각했다.[22]

의화학자들은 위액을 비롯하여 각종 체액의 산-알칼리 성질을 밝히려고 했다.[23] 특히 이들은 갈레노스 의학의 사체액설을 대체할 이론을 마련하고자 했으므로 혈액의 화학적 조성을 규명하는 일을 중요하게 여겼다.[24] 로버트 보일은 (비록 의화학자들의 일부 과격한 견해에는 회의적이었지만) 혈액을 증류하여 알칼리 성분을 추출했다고 기술했고[24], 이 성분이 생리학적으로 중요한 역할을 할지도 모른다고 추측했다.[23] 일레르마랭 루엘(프랑스어: Hilaire-Marin Rouelle)은 적정·지시약 등을 이용하여 혈액이 알칼리성임을 밝혔다.[25] 19세기에 이르러 혈액의 알칼리성은 화학계에서 널리 알려진 사실로 자리 잡았다.[25][26] 이와 더불어 혈액이 산·염기를 중화하는 능력이 매우 뛰어나다는 사실 또한 밝혀졌는데, 이 무렵의 산·염기 이론은 정의가 다소 모호하였으므로 연구 결과를 올바로 해석하기가 어려웠다. 예컨대 용액의 '산성도'를 지시약의 색이 바뀔 때까지 첨가해 주어야 하는 염기의 양으로 측정하곤 했다. 이처럼 산·염기의 세기와 양이 잘 구분되지 않았기 때문에, 산이든 염기든 효과적으로 중화하는 혈액의 성질은 한동안 수수께끼였다.[26]

 
이온화 이론을 바탕으로 산·염기의 정의를 제시한 스웨덴 화학자 스반테 아레니우스.

한편 산과 염기가 만나 물과 염을 만난다는 도식[27]은 수용액에서 산·염기·염이 어떤 상태로 있는지 이해하기 어렵게 만들었다. 19세기에 혈액을 이루는 유기물이 차례로 규명되었던 반면 무기 화합물의 혈중 조성과 역할에 대한 연구는 진전이 늦었다. 혈액 속 무기 화합물은 염으로 존재한다고 생각되었으므로 '포타시(칼리, 영어: potash)', '소다(영어: soda)' 등으로 불리고 측정되었다. 스반테 아레니우스가 수용액에서 염이 해리하는 이치를 밝힌 공로로 1903년에 노벨 화학상을 받고서부터야 이온과 전해질의 개념을 바탕으로 혈액의 산염기 성질을 설명하려는 시도가 탄력을 받기 시작했다.[28]

 
혈액의 완충 능력을 이론적으로 해명하여 산염기 생리학의 지평을 연 로런스 조지프 헨더슨의 사진.

산염기 생리학의 태동

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아레니우스는 자신의 이온화 이론에 입각하여 수용액에서 수소 이온을 내놓는 물질이 산, 수산화 이온을 내놓는 물질이 염기라고 정의했다.[20] 이로써 산·염기의 세기 개념이 양 개념과 어떻게 서로 다른지 해명할 수 있었다. 쉽게 해리하여 이온을 많이 내놓을수록 강한 산·염기이고, 잘 이온화하지 않아 수소 이온을 적게 내놓을수록 약한 산·염기라는 것이다.[28] 아레니우스의 이론에 고무된 학자들이 수소전극으로 혈액의 이온 조성을 측정해 본 결과, 혈액이 실제로는 수소 이온과 수산화 이온이 거의 같은 농도로 존재하여 중성에 상당히 가까운 용액이라는 사실이 밝혀졌다.[26]

 
헨더슨의 수식에 따르면, 완충용액이 산성도 변화에 저항하는 능력은 산과 염의 농도 비가 1에 가까울 때 가장 클 것으로 계산되었다. 그림은 산 해리 상수가 10-7인 약산으로 이루어진 완충용액의 완충용량이 용액의 pH에 따라 어떻게 변화하는지 나타낸 그래프이다.

19세기 말 세포대사 과정에서 황산·인산·탄산·젖산 등이 만들어진다는 사실이 실험으로 확인되었다.[26] 그럼에도 혈액이 중성을 유지하는 원리가 무엇인지 다양한 추론이 이어졌다. 한 가지 가설은 혈액 속 단백질이 산·염기와 결합하여 중화한다는 것이었다. 한편 중탄산염 완충계도 후보로 주목 받았다. 이전부터 약산의 염이 강산의 작용을 완화하는 현상이 알려져 있었고, 20세기 초에는 중탄산염 용액을 탄산으로 포화시키면 마치 혈액처럼 산성도 변화에 저항한다는 사실이 밝혀졌다. 산이 많으면 중탄산나트륨이 중화하고 염기가 많으면 탄산이 중화하는 식으로 혈액의 중성이 유지된다는 가설이 제기되었다.[30] 갖가지 관찰과 추측을 종합하여 완충용액의 이론으로 아우른 사람은 하버드 대학교의 생화학자 로런스 조지프 헨더슨이었다.[20] 헨더슨은 처음에 인산 나트륨 용액이 중성을 유지하는 성질에 관심이 있었으나, 이후 약산과 그 염으로 이루어진 용액이라면 무엇이든 같은 원리로 설명할 수 있음을 깨달았다. 그는 화학 평형에 대한 질량작용의 법칙을 바탕으로 용액의 수소 이온 농도가 산과 염의 농도 비에 의존한다는 수식을 이끌어냈다. 용액에 다른 산이나 염기를 첨가하더라도 이 농도 비가 비교적 일정하기에 용액의 중성이 유지된다는 것이 완충 작용에 대한 헨더슨의 설명이었다.[28][31]

헨더슨은 이어서 서로 다른 여러 완충계가 함께 존재하는 용액의 경우를 고찰하여, 완충계가 한 종류만 있는 용액보다 더 효율적으로 중성을 유지함을 밝혔다.[32] 이러한 연구 끝에 헨더슨은 혈액의 완충 작용이야말로 생체가 산염기 변동에 대응하는 제1방어선이라고 결론 지었다. 이때 혈액의 여러 완충계 가운데 가장 중요한 것은 중탄산염 완충계, 버금가는 것은 인산염 완충계이며, 그 밖에 헤모글로빈 등 단백질이 부수적으로 기여한다고 보았다.[20][28][32]

완충용액이 제아무리 효과적으로 산염기 변동에 저항한들, 부족한 성분을 보충하고 축적된 성분을 제거하지 않으면 완충 능력은 언젠가 바닥나기 마련이다. 헨더슨이 완충용액의 이론을 정립하던 무렵, 혈액의 장기적인 산-염기 항상성에 허파와 콩팥이 중요하다는 사실은 잘 알려져 있었다.[29][32] 내부 환경(프랑스어: milieu intérieur)의 개념을 창안한 생리학자 클로드 베르나르는 일찍이 허파와 콩팥의 역할을 인지했던 학자 중 하나로[20][33], 동물 실험을 통해 식단에 따라 소변의 산성도가 변화함을 관찰하였다.[33][34][35]

“ 산이나 알칼리가 지나치게 많을 때 이를 제거하여 혈액을 언제나 알칼리성으로 유지해 주는 것은 바로 콩팥이다. 콩팥을 비롯한 분비 기관들은 혈액의 항상성을 유지하는 위대한 균형자(great equilibrator)이다. ”
 
— 클로드 베르나르[36]

한편 헨더슨과 동시대에 활동한 영국 생리학자 존 스콧 홀데인은 호흡수를 조절하는 기제에 관심을 기울였다. 그는 호흡이 혈액의 pH 및 산소 분압을 정상으로 유지하는 방향으로 조절된다고 결론 지었다.[20][37] 20세기 초에 이루어진 초창기 연구 가운데는 오늘날의 기준에서 볼 때 모호하거나 세부사항이 부정확한 것도 더러 있었으나, 이 무렵 산염기 생리학의 주요 쟁점이 모두 확립되었다는 것은 틀림없다.[29]

추정과 측정: 대사성 산-염기 장애를 평가하다

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헨더슨이 산-염기 생리학의 기틀을 닦기는 했지만, 임상적 응용이 곧바로 이어졌던 것은 아니다. 임상에서 쓸 만한 간단한 개념적 도구도, 실제로 혈액의 산-염기 상태를 평가할 기술도 부족했기 때문이다.[28][38] 1909년 쇠렌 쇠렌센은 pH를 정의했고, 1916년 카를 알베르트 하셀바흐는 헨더슨의 수식 양변의 상용로그를 취하여 오늘날 잘 알려진 꼴의 헨더슨-하셀바흐 방정식을 얻었다. 하셀바흐와 동료 학자들은 최초로 혈액의 pH를 정확하게 측정하는 성취를 이루었는데, 이는 기술적으로 상당히 어려운 일이었다. 당시 수소 전극을 가지고 혈액의 pH를 재려면 산소를 모두 제거한 다음 수소 기체로 포화시키는 과정을 거쳐야 했다. 당시 한 논문에서는 “전기적 측정에 의한 pH 결정은 궁극적인 기준이 되는 방법이지만, 물자·시간·경험이 너무나 많이 필요하기에 보통은 생리학 연구에서만 쓰게 된다.”고 언급했다.[38]

 
미 해군에서 잠수를 마친 병사의 체액을 반 슬라이크 기체 분석 장치로 연구하는 모습.

1920년대 이후 반 세기 동안 산-염기 생리학의 이론 및 방법론에 주도적으로 기여한 학자는 도널드 반 슬라이크였다.[28][38] 그는 혈액에서 방출된 기체의 압력을 효과적으로 측정하는 “반 슬라이크 압력 측정 장치(manometric Van Slyke apparatus)“를 개발했다. 각종 기체를 연구할 수 있었는데, 한 가지 쓰임새는 혈중 탄산수소 이온 농도를 측정하는 것이었다. 혈액에 산을 첨가해  가  으로 전환되도록 하면서 방출되어 나오는 이산화탄소 기체의 총량을 측정하면, 혈중   및   농도의 합을 알 수 있었다. 생리학적인 상황에서  는  보다 20배 많기 때문에, 반 슬라이크 장치로 측정한 이산화탄소 총량(total CO2)은 혈중   농도와 대략 일치하게 된다.[25][28] 반 슬라이크는   농도가 높은지 낮은지만 가지고 대사성 알칼리증과 대사성 산증을 판단하더라도 대강은 들어맞을 것이라고 제안했다. 만일 그렇다면 어렵게 pH를 측정하지 않고서도 대사성 산-염기 장애를 진단할 수 있었던 것이다.[39][40][41] 반 슬라이크 장치를 이용한 진단법은 근사적이고 간접적이기는 했지만 사실상 실제로 사용 가능한 유일한 방법이었으므로, 1960년경까지 거의 모든 생리학 및 임상의학 실험실의 표준으로 자리를 지켰다.[28][38]

반 슬라이크는 pH 측정 없이도 산-염기 상태를 평가하는 다양한 방법을 고안했지만, pH를 추정하는 방법도 고민했다. 헨더슨-하셀바흐 방정식을 이용하면  와   값으로부터 pH를 셈할 수 있으니  를 함께 측정하면 되었겠지만 기술적으로 어려웠다.[38] 어림 방법을 찾기 위해 반 슬라이크는 이산화탄소 분압을 이미 알고 있는 여러 다른 기체와 혈액이 차례로 평형을 이루도록 하면서 pH와  의 변화를 관찰하였고, 그 결과 pH와   사이에 거의 선형인 관계가 성립함을 확인했다. 이로써 반 슬라이크 장치를 통한   측정만으로 혈중 이산화탄소 분압과 pH까지 추정할 수 있게 되었다. 혈액 시료를 여럿으로 나누어 하나는 아무런 처치를 하지 않고서 곧바로 이산화탄소 총량을 재고, 나머지는 이산화탄소 분압을 바꾸어 가면서 이산화탄소 총량을 재고 헨더슨-하셀바흐 식으로 pH를 계산한다. 그런 다음 가로축이 pH, 세로축이  인 평면에 측정값을 점으로 나타내고, 점들을 지나는 직선을 그려 외삽하면 미지의 시료에서도 pH 및   값을 알 수 있는 것이다.[42] 이후 존 퍼넷 피터스(영어: John Punnett Peters)는 pH―  관계보다  ―  관계가 더욱 선형에 가깝다고 지적했다.[43] 이 관계식을 가지고도 유사하게 외삽법으로 pH를 추정할 수 있다.[44]

혈액의 pH를 간접적으로 추정하지 않고 직접 측정하는 것은 유리 전극 기술이 발달하고 나서야 가능해졌다. 용액에 얇은 유리 막을 집어넣었을 때 전위차가 발생하며 그 크기는 막 안팎의 산 농도차에 비례한다는 사실은 1906년에 이미 보고되었고, 1909년에는 프리츠 하버와 지그문트 클레멘세비치(폴란드어: Zygmunt Klemensiewicz)가 유리 전극을 만들어 그 효과를 시험했다. 1930년대에 이르러 혈액의 pH를 측정하기 위한 유리 전극이 제작되어 판매되기 시작했다. 다만 이는 온도의 영향을 배제하지는 못하는 제품이었다. 온도까지 보정하여 pH를 정확하게 측정할 수 있는 유리 전극은 1950년대 중반에야 상업적으로 판매되었다.[25][38][45]

유리 전극이 통용되고 혈액의 pH를 측정하기가 한결 쉬워지면서 주목 받기 시작한 한 가지 문제는 대사성 산-염기 장애의 척도를 찾는 일이었다. 공기 중 이산화탄소 분압이 변하면 곧 환자의 산-염기 상태가 변하니, 이것을 호흡성 산-염기 장애로 정의하자는 데에는 모두 동의했다. 그렇다면 호흡을 제외한 나머지 요인만을 따졌을 때 산-염기 상태가 어떠한지를 평가하는 가장 적절한 방법을 찾으려고 다양한 시도가 이어졌다.[8] 일찍이 하셀바흐는 혈액의  를 40 mmHg로 맞춘 상태에서 측정한 pH인 “환원 pH(reduced pH)”를 후보로 제안했지만, 측정이 어려워 널리 받아들여지지 않았던 것으로 보인다.[38] 반 슬라이크는 실용적인 이유로  를 기준으로 삼았지만,  가 변하면  도 변하므로 단순하게 판단하는 것이 부정확함을 잘 알았다.[40] 따라서 다양한 다른 척도를 내세웠는데, 이를테면 pH를 7.4로 맞춘 상태에서 측정한  를 “알칼리 예비력(영어: alkali reserve)”으로 정의했다.[38]

하지만 기술적·이론적 발전이 이루어지는 동안에도 임상에서 환자의 동맥혈을 채취하는 일은 흔치 않았으며 혈액의 pH를 측정하려는 시도조차 드물었다. 상황이 뒤바뀐 계기는 1952년 덴마크 코펜하겐에 발발한 심각한 소아마비 유행이었다.[38]

1952년 소아마비 유행과 염기과잉 개념의 탄생

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1952년 코펜하겐에 닥친 소아마비 유행으로 10월부터 12월 사이에만 3천여 명의 환자가 입원했다. 대부분 블레그담 병원(덴마크어: Blegdamshospitalet)에 입원했는데, 이 가운데 3백여 명이 호흡마비 증세를 보였다. 환자들의 혈액에서는 이산화탄소 총량이 높아져 있었다.  를 대략 대사성 산-염기 이상의 척도로 보던 관행에 따르면 이는 원인 미상의 대사성 알칼리증을 시사했다. 마취과 의사 비외른 입센은 오히려 호흡성 산증 때문에 이산화탄소 총량이 증가했다고 추론하였고, 임상병리 실험실 총책임자였던 폴 아스트럽(덴마크어: Poul Astrup)은 pH를 측정하여 이를 확증했다. 입센이 기관절개술로 인공 환기를 실시하자 이산화탄소 총량은 곧 감소했다.[38][47][48]

아스트럽은 환자들의 산-염기 상태와 호흡 상태를 정확히 평가할 필요를 느꼈다. 그는 먼저  ―  관계뿐만 아니라 pH―  관계 역시 선형임을 확인했다. 그런 다음 반 슬라이크와 피터스 등이 발전시킨 외삽법을 변형하여,  가 저마다 다른 기체와 혈액이 평형을 이루도록 한 다음 유리 전극으로 pH를 측정함으로써 미지 시료의  를 추정하는 방법을 고안하였다. 이렇게 해서 환자들이 호흡을 통해 이산화탄소를 적절하게 제거하고 있는지 평가하고 필요에 따라 인공환기 속도를 조절할 수 있었다.[38][48]

아스트럽은 소아마비 유행을 극복한 데서 그치지 않고 산-염기 장애를 평가하는 새로운 도구를 마련하고자 하였다. 그는 용액에 강염기나 강산을 첨가하면 pH―  관계를 나타내는 직선 자체가 평행이동한다는 사실을 관찰했다.[49] 반 슬라이크의 완충선이 정상 위치에서 얼마나 벗어나 있는지야말로 호흡을 뺀 나머지 요인만을 반영한 산-염기 상태의 척도가 되어 줄 수 있었다. 이에 착안하여 아스트럽과 올레 시고르-안데르센(덴마크어: Ole Siggaard-Andersen)은 혈액의  를 40 mmHg로 맞춘 상태에서 pH를 7.40으로 되돌리기 위해 첨가해 주어야 하는 강산의 양을 염기과잉(영어: base excess, BE)으로 정의하였다.[8][49][50] 20세기 중반까지 대사성 산-염기 상태의 척도로 제안되었던 숱한 후보 가운데 오늘날까지 살아남아 임상에서 널리 쓰이는 것은 사실상 염기과잉뿐이다.[51]

물론 임상에서 실제로 중화 적정을 실시하기는 번거로우므로, 시고르-안데르센은 정의와 별개로 혈액에서 측정 가능한 변수만 가지고 염기과잉 값을 계산할 수 있는 공식을 연구해 내세웠다.[52] 이때 pH―  완충선의 기울기를 구한 반 슬라이크의 연구 결과를 활용했으므로, 시고르-안데르센은 이를 반 슬라이크 방정식이라고 부르자고 제안했다. 이제 혈액의 산-염기 상태는 헨더슨-하셀바흐 방정식과 반 슬라이크 방정식이라는 두 가지 수식에 의해 결정된다고 말할 수 있었다.[49][50]

횡대서양 대논쟁

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1963년 보스턴 터프츠 대학교의 슈바르츠와 렐만은 염기과잉 개념을 비판하며, 중탄산염 중심의 경험적 접근법을 제시했다.[54] 첫 번째 비판은 생체 내에서 혈액은 완충 능력이 상대적으로 떨어지는 간질액과 맞닿아 있으므로, 혈액만 분리하여 시험관 내에서 산염기 성질을 평가해서는 안 된다는 것이었다. 두 번째 비판은 호흡성 산염기 장애가 만성적으로 지속되는 경우에 대사성 보상이 일어나는데, 염기과잉 계산에서는 정상적인 보상이 별도의 대사성 산염기 장애처럼 다루어지므로 부적절하다는 것이었다.[8][51] 이들은 대신 정상적인 보상 반응의 정도를 경험적으로 관찰함으로써 도출한 6가지 간단한 규칙을 사용해서 산-염기 장애를 평가하자고 제안했다. 규칙에 들어가는 수치가 정확히 얼마인지는 학자마다 조금씩 다르게 기술하곤 하지만, 대강 다음과 같다.[55][56]

  1. 대사성 산증에 대한 호흡보상:   (윈터스 공식(영어: Winters's formula))
  2. 대사성 알칼리증에 대한 호흡보상:  
  3. 급성 호흡성 산증에 대한 대사성 보상:   ("10 당 1씩 오른다")
  4. 만성 호흡성 산증에 대한 대사성 보상:   ("10 당 4씩 오른다")
  5. 급성 호흡성 알칼리증에 대한 대사성 보상:   ("10 당 2씩 내린다")
  6. 만성 호흡성 알칼리증에 대한 대사성 보상:   ("10 당 5씩 내린다")

보스턴 방법에 따르면 이와 같은 정상적인 보상 반응을 고려하고도 남는 만큼의 이산화탄소·탄산수소 이온 농도 변화만이 산-염기 장애라고 간주된다.[51]

보스턴 학파의 비판에 대응하여 시고르-안데르센은 혈액의 헤모글로빈 농도를 5 g/dL라는 낮은 값으로 고정해서 염기과잉을 계산하는 방법을 고안했는데, 이렇게 셈한 값을 표준염기과잉(영어: standard base excess, SBE)이라고 한다. 덴마크 학자들은 보상 반응의 정도에 대한 경험적 연구의 가치를 인정하면서도, 표준염기과잉 수치를 가지고도 얼마든지 실용적인 규칙을 도출할 수 있다고 주장했다.[51] 염기과잉 개념의 유용성을 둘러싼 '코펜하겐 학파'와 '보스턴 학파'의 이러한 대립은 횡대서양 산염기 대논쟁(영어: great trans-atlantic acid base debate)이라고 불렸다.[57] 논쟁의 결과로 보스턴 학파의 경험적 접근이 큰 호응을 얻어, 오늘날 많은 의료기기와 교과서는 염기과잉 등의 개념을 활용하지 않는다.[8][51]

스튜어트의 정량적 접근

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강이온차이 개념을 중심으로 한 새로운 산염기 접근법을 주장한 캐나다의 생리학자 피터 스튜어트.

1980년대에 캐나다의 생리학자 피터 스튜어트는 중탄산염 중심의 전통적인 접근법이 불만족스럽다고 느끼고, 산-염기 생리학을 새롭게 이해하는 방식을 고안했다.[58] 스튜어트는 기존 산염기 생리학이 중시했던   등의 변수는 반드시 다른 요인에 의해 결정되는 종속변수라고 강조하며, 독립변수를 중심으로 체액의 산염기 상태가 결정되는 원리를 이해하자고 제안했다. 스튜어트 산염기 이론에서 온도와 각종 평형 상수를 제외한 독립변수는 세 가지로, 첫째는 이산화탄소 분압, 둘째는 비휘발성 약산 총량, 마지막은 강이온차이(영어: strong ion difference, SID)이다. 여기서 강이온차이는 수용액에서 완전히 이온화하는 강한 전해질의 알짜 전하량, 즉 양이온 전하량 총합과 음이온 전하량 총합의 크기 차이로 정의된다. 구경꾼이온은 유입되거나 배출되지 않는 한 농도가 변할 일이 없으니 독립변수 구실을 한다는 것이다.[8] 이들 독립변수의 값이 주어지면 체액의 산염기 상태는 다음 6가지 방정식에 의해 하나로 결정된다.

  1. 물의 자동 이온화 반응( )의 평형 조건:  .
  2. 탄산 해리 반응의 평형 조건, 즉 헨더슨-하셀바흐 방정식:  .
  3. 탄산수소 이온 해리 반응( )의 평형 조건:  . 이 반응은 사실상 무시할 수 있는 것으로 간주된다.
  4. 비휘발성 약산 전체를  로 뭉뚱그려 생각할 수 있다고 했을 때, 그 해리 반응( )의 평형 조건:  .
  5. 비휘발성 약산 전체의 질량 보존 법칙:  . 이 값은 물질의 출입에 의해 변할 뿐 반응이 진행함에 따라 변하지는 않는 상수이다.
  6. 전기 중성 원리(electroneutrality principle):  .

모두 연립하면  에 대한 사차방정식을 얻고, 이를 수치적으로 풀면 각종 평형 상수 및  ,  ,  의 값에 따라  가 어떻게 변화하는지 분석할 수 있다.[59][60]

스튜어트 접근법은 지금까지도 논쟁의 대상이 되고 있다.[8] 한 가지 중요한 쟁점은 스튜어트 접근법이 임상적으로 유용한지 여부이다. 스튜어트 접근법의 지지자들은 강이온차이 개념을 바탕으로 환자의 대사성 산-염기 이상을 한결 정확히 평가하는 척도를 마련하고, 나아가 산-염기 이상을 진단하는 유용한 기준을 새롭게 발굴하고자 하였다.[61][62][63] 일부 연구에서는 스튜어트 이론에 기반한 새로운 임상 접근법이 전통적인 방법에 비해 더 바람직한 결과를 낳지 않은 것으로 나타난 반면[64][65], 다른 한 연구는 혈액투석을 통해 염화 이온을 선택적으로 제거함으로써 산혈증을 교정하는 데에 성공했다고 보고해[66] 편집자들로 하여금 “중탄산염 시대의 끝”이 도래한 것이 아닌지 조심스레 질문하게 만들었다.[67]

다른 생물에서

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식물 역시 생존에 필수적인 각종 단백질의 기능이 pH에 의존하기 때문에, 세포 내 pH를 정밀하게 조절하여 7.1 ~ 7.5 사이로 유지한다.[68] 동물과 마찬가지로 식물 세포도 끊임없이 산성화 경향을 거슬러야 한다. 식물 세포에서 큰 부피를 차지하는 전세포벽과 액포는 둘 다 상당히 산성이고, 식물의 세포 대사 과정에서는 다량의 수소 이온이 생성된다. 또한 식물이 자라는 토양의 pH는 지역과 상황에 따라 크게 변할 수 있다.[3] 이에 대응하여 산-염기 항상성을 유지하는 기제는 크게 세 가지로, 첫째는 중탄산염·인산염·단백질 등 완충계에 의한 화학적 완충 작용이고, 둘째는 세포질에서 수소 이온을 소모하거나 생성하는 대사 활동이며, 셋째는 각종 양성자 펌프와 이온 펌프를 통해 세포 안에서 밖으로 수소 이온을 능동수송하는 과정이다.[3][68]

진핵생물이 대체로 세포를 둘러싼 체내 환경을 조절하는 방식으로 세포 내의 pH를 일정하게 유지하는 반면, 세균은 세포 안팎의 pH 차이를 잘 견뎌내기 위한 장치를 갖추는 전략을 택한다. 세균은 생존하기 용이한 pH 범위에 따라 호중성(neutralophilic), 호산성(acidophilic), 호염기성(alkaliphilic) 등으로 구분된다. 호중성 세균은 5.5 ~ 9.0 사이의 pH에서 생장하지만, 그러면서도 세포 내 pH를 7.5 ~ 7.7 사이로 유지한다. 즉 산성 환경에서는 주변보다 세포질을 염기성으로 유지하고, 염기성 환경에서는 주변보다 세포질을 산성 환경으로 유지하는 기제를 갖추고 있는 것이다. 여기에 더해 세균은 생장 범위 바깥의 pH 환경에서도 생존하는 능력이 있다. 예컨대 대장균 등 장내세균은 산성인 위 속을 지나갈 때 생장을 그칠지언정 생존하여 창자에 도착한다.[4][69][70]

각주

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  1. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 Hall, Hall, & Guyton, 2021, pp. 403-405.
  2. ↑ Kellum, Elbers, & Stewart, 2009, pp. 35-36.
  3. ↑ 가 나 다 Schumacher, Karin (2014년 12월). “pH in the plant endomembrane system — an import and export business”. 《Current Opinion in Plant Biology》 (영어) 22: 71–76. doi:10.1016/j.pbi.2014.09.005. 
  4. ↑ 가 나 Krulwich, Terry A.; Sachs, George; Padan, Etana (2011년 5월). “Molecular aspects of bacterial pH sensing and homeostasis”. 《Nature Reviews Microbiology》 (영어) 9 (5): 330–343. doi:10.1038/nrmicro2549. ISSN 1740-1526. PMC 3247762. PMID 21464825. 
  5. ↑ 가 나 다 Danziger, Zeidel, & Parker, 2012, pp. 155-157.
  6. ↑ Yartsev, Alex (2023년 11월 14일). “What is meant by "acid-base balance"”. 《Deranged Physiology》. 2024년 6월 16일에 확인함. 
  7. ↑ 가 나 다 라 마 바 Danziger, Zeidel, & Parker, 2012, pp. 157-162.
  8. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 Story, David A (2004). “Bench-to-bedside review: A brief history of clinical acid–base”. 《Critical Care》 8 (4): 253. doi:10.1186/cc2861. PMC 522833. PMID 15312207. 
  9. ↑ Kellum, Elbers, & Stewart, 2009, pp. 36-38.
  10. ↑ Yartsev, Alex (2023년 12월 18일). “Lewis' definition, and the modern concept of acids and bases”. 《Deranged Physiology》. 2024년 6월 17일에 확인함. 
  11. ↑ 가 나 다 라 Boron, 2017, pp. 628-629.
  12. ↑ 가 나 다 라 마 Hall, Hall, & Guyton, 2021, pp. 405-408.
  13. ↑ Boron, 2017, pp. 630-633.
  14. ↑ Boron, 2017, pp. 629-630.
  15. ↑ Kumar, Vivek; Karon, Brad S (2008년 9월 1일). “Comparison of Measured and Calculated Bicarbonate Values”. 《Clinical Chemistry》 (영어) 54 (9): 1586–1587. doi:10.1373/clinchem.2008.107441. ISSN 0009-9147. 
  16. ↑ Sanghavi, Sarah F.; Albert, Tyler J.; Swenson, Erik R. (2022년 7월). “Will the Real Bicarbonate Please Stand Up?”. 《Annals of the American Thoracic Society》 (영어) 19 (7): 1226–1229. doi:10.1513/AnnalsATS.202111-1286CC. ISSN 2329-6933. 
  17. ↑ 가 나 Hall, Hall, & Guyton, 2021, pp. 408-409.
  18. ↑ Hall, Hall, & Guyton, 2021, pp. 533-536.
  19. ↑ Hall, Hall, & Guyton, 2021, p. 412.
  20. ↑ 가 나 다 라 마 바 Eknoyan, Garabed (2022년 9월 22일). “Acid–base homeostasis: a historical inquiry of its origins and conceptual evolution”. 《Nephrology Dialysis Transplantation》 (영어) 37 (10): 1816–1823. doi:10.1093/ndt/gfac014. ISSN 0931-0509. 
  21. ↑ Clericuzio, Antonio (2012년 6월). “Chemical and mechanical theories of digestion in early modern medicine”. 《Studies in History and Philosophy of Science Part C: Studies in History and Philosophy of Biological and Biomedical Sciences》 (영어) 43 (2): 329–337. doi:10.1016/j.shpsc.2011.10.025. 
  22. ↑ Beukers, H (1999). “Acid spirits and alkaline salts: the iatrochemistry of Franciscus dele Boë, Sylvius” (PDF). 《Sartoniana》 12: 39-59. 
  23. ↑ 가 나 Parascandola, 1968, pp. 41-44.
  24. ↑ 가 나 Clericuzio, Antonio (1993년 9월). “From van Helmont to Boyle. A study of the transmission of Helmontian chemical and medical theories in seventeenth-century England”. 《The British Journal for the History of Science》 (영어) 26 (3): 303–334. doi:10.1017/S0007087400031071. ISSN 0007-0874. 
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  26. ↑ 가 나 다 라 Parascandola, 1968, pp. 44-46.
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  28. ↑ 가 나 다 라 마 바 사 아 Malkin, Harold M. (2003). “Historical review: concept of acid-base balance in medicine”. 《Annals of Clinical and Laboratory Science》 33 (3): 337–344. ISSN 0091-7370. PMID 12956453. 
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  30. ↑ Parascandola, 1968, pp. 46-49.
  31. ↑ Parascandola, 1968, pp. 49-56.
  32. ↑ 가 나 다 Parascandola, 1968, pp. 63-66.
  33. ↑ 가 나 Imenez Silva, Pedro Henrique; Mohebbi, Nilufar (2022년 8월). “Kidney metabolism and acid–base control: back to the basics”. 《Pflügers Archiv - European Journal of Physiology》 (영어) 474 (8): 919–934. doi:10.1007/s00424-022-02696-6. ISSN 0031-6768. PMC 9338915. PMID 35513635. 
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참고문헌

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같이 보기

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외부 링크

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  • AcidBase.org (스튜어트 산염기 이론을 홍보하는 웹사이트)
  • Acid-Base Physiology (다양한 관점을 종합적으로 소개하는 온라인 산염기 생리학 교과서)
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