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과당 1,6-이중인산가수분해효소

가수분해효소의 종류

과당 1,6-이중인산가수분해효소(영어: fructose 1,6-bisphosphatase, FBPase-1) (EC 3.1.3.11)는 동화 경로인 포도당신생합성과 캘빈 회로에서 과당 1,6-이중인산을 과당 6-인산으로 전환하는 반응을 촉매하는 효소이다.[1][2] 과당 1,6-비스인산가수분해효소, 프럭토스 1,6-비스포스파테이스라고도 하며, 계통명은 D-과당 1,6-이중인산 1-포스포하이드롤레이스(영어: D-fructose 1,6-bisphosphate 1-phosphohydrolase)이다.

과당 1,6-이중인산가수분해효소
과당 1,6-이중인산가수분해효소와 과당 2,6-이중인산의 복합체. PDB 3FBP로부터 렌더링되었다.
식별자
상징FBP1
다른 상징FBP
NCBI 유전자2203
HGNC3606
OMIM229700
RefSeqNM_000507
UniProtP09467
다른 정보
EC 번호3.1.3.11
유전자 자리Chr. 9 q22.3
과당 1,6-이중인산가수분해효소
2.3 Å의 해상력에서 토끼 간의 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 결정 구조
식별자
상징FBPase과당 1,6-이중인산가수분해효소
PfamPF00316
Pfam clanCL0171
InterProIPR000146
PROSITEPDOC00114
SCOP1frp
SUPERFAMILY1frp
Firmicute 과당 1,6-이중인산가수분해효소
식별자
상징FBPase_2
PfamPF06874
Pfam clanCL0163
InterProIPR009164
과당 1,6-이중인산가수분해효소
과당 1,6-이중인산가수분해효소의 결정 구조
식별자
상징FBPase_3
PfamPF01950
InterProIPR002803
SCOP1umg
SUPERFAMILY1umg
D-과당 1,6-이중인산 + H2O → D-과당 6-인산 + 인산

포스포프럭토키네이스-1 (EC 2.7.1.11)은 해당과정에서 과당 6-인산을 과당 1,6-이중인산으로 전환하는 역반응을 촉매하지만, 이것은 단순한 역반응이 아니다. 왜냐하면 보조 기질(co-substrate)이 다르기 때문(따라서 열역학적 요구 사항에 위배되지 않음)이다. 이 두 효소는 각각 한쪽 방향으로의 반응만을 촉매하며 과당 2,6-이중인산과 같은 대사 산물에 의해 조절되어 한 효소의 높은 활성은 다른 효소의 낮은 활성을 수반하게 된다. 보다 구체적으로 과당 2,6-이중인산은 과당 1,6-이중인산가수분해효소를 알로스테릭하게 저해하며, 포스포프럭토키네이스-1(PFK-1)을 활성화시킨다. 과당 1,6-이중인산가수분해효소는 다양한 대사 경로에 관여하며 대부분의 생물에서 발견된다. 과당 1,6-이중인산가수분해효소-1은 촉매 작용을 위해 금속 이온을 필요로 하며(Mg2+ 및 Mn2+가 선호됨) Li+에 의해 강력하게 저해된다.

구조 편집

돼지의 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 접힘은 이노시톨 1-인산가수분해효소(IMPase)와 동일한 것으로 나타났다.[3] 이노시톨 1-피로인산가수분해효소(IPPase), 이노시톨 1-인산가수분해효소(IMPase) 및 과당 1,6-이중인산가수분해효소(FBPase-1)은 금속 이온과 결합하고 촉매 작용에 참여하는 것으로 밝혀진 서열 모티프(Asp-Pro-Ile/Leu-Asp-Gly/Ser-Thr/Ser)를 공유한다. 이 모티프는 유연 관계가 먼 균류, 세균 및 효모의 IMPase 동족체에서도 발견된다. 이 단백질은 이노시톨 신호전달, 포도당신생합성, 황산염 동화 및 아마도 퀴논 대사를 포함한 다양한 대사 경로에 관여하는 오래 전부터 구조적으로 보존된 패밀리를 정의한다고 제안되었다.[4]

생물종에서의 분포 편집

세 가지 다른 부류의 FBPase가 진핵생물과 세균에서 확인(FBPase I, FBPase II, FBPase III)되었다.[5] 지금까지 고세균에서는 발견되지 않은 IMPase의 활성을 나타내는 새로운 FBPase의 부류(FBPase IV)가 최근에 고세균에서 확인되었다.[6]

FBPase의 새로운 부류(FBPase V)는 호열성 고세균과 고호열성 세균인 아퀴펙스 아에올리쿠스(Aquifex aeolicus)에서 발견된다.[7] 이들 부류의 특성화된 구성원들은 과당 1,6-이중인산에 대한 엄격한 기질 특이성을 나타내며 이러한 생물들에서 진정한 FBPase로 제안된다.[7][8] 구조적 연구에 따르면 FBPase V는 일반적인 5개 층의 α-β-α-β-α 배열과 달리 4개 층의 α-β-β-α 샌드위치를 형성하는 당 인산가수분해효소에 대한 새로운 접힘을 가지고 있다.[8] 촉매 곁사슬 및 금속 리간드의 배열은 다른 FBPase에 대해 제안된 3-금속 이온 보조 촉매 메커니즘과 일치하는 것으로 밝혀졌다.

후벽균(낮은 GC 함량을 가지고 있는 그람양성세균)에서 발견되는 과당 1,6-이중인산가수분해효소는 다른 생물체의 효소와 유의미한 서열 유사성을 나타내지 않는다. 고초균(Bacillus subtilis)의 효소는 AMP에 의해 저해되지만 이는 포스포엔올피루브산에 의해 극복될 수 있으며 Mn2+에 의존한다.[9][10] 이 효소가 결핍된 돌연변이체는 말산 및 글리세롤과 같은 포도당신생합성의 기질에서 여전히 생장할 수 있다.

동면 및 저온 적응 편집

과당 1,6-이중인산가수분해효소는 또한 동면, 유지, 동면으로부터의 각성 및 장기 휴면을 허용하기 위한 조정을 촉진하기 위해 대사 과정의 엄격한 조절이 필요한 동면에서 중요한 역할을 한다.[11][12][13] 동면 중인 동물의 대사율은 안정시 대사율의 약 1/25로 감소할 수 있다.[12][13][14] 과당 1,6-이중인산가수분해효소는 동면 동물에서 변형되어 적정 온도의 동물보다 온도에 더 민감하다.[11][13][14] 동면하는 박쥐의 간에 있는 과당 1,6-이중인산가수분해효소는 37 °C에서보다 5 °C에서 기질인 과당 1,6-이중인산(F1,6BP)에 대한 Km이 75% 감소한 것으로 나타났다.[11] 그러나 적정 온도의 박쥐에서 이 감소는 25%에 불과했으며, 이는 동면하는 박쥐와 적정 온도의 박쥐 사이의 온도 민감도의 차이를 보여준다.[11] AMP, ADP, 무기 인산, 과당 2,6-이중인산과 같은 알로스테릭 저해제에 대한 감수성을 조사한 결과 동면하는 박쥐의 과당 1,6-이중인산가수분해효소는 적정 온도의 박쥐의 과당 1,6-이중인산가수분해효소보다 저온에서 저해제에 훨씬 더 민감했다.[11][15][16]

동면 중에는 호흡도 급격히 감소하여 조직에 상대적인 무산소 상태가 발생한다. 무산소 조건은 해당과정을 자극하는 동안 포도당신생합성, 따라서 과당 1,6-이중인산가수분해효소(FBPase-1)를 억제하며, 이것은 동면 동물에서 감소된 FBPase-1 활성의 또 다른 이유이다.[17] 과당 1,6-이중인산가수분해효소(FBPase-1)의 기질인 과당 1,6-이중인산은 또한 해당과정에서 피루브산 키네이스를 활성화시키는 것으로 나타났으며, 동면 중에 FBPase-1의 활성이 감소할 때 증가된 해당과정을 감소된 포도당신생합성과 연결한다.[13]

동면 외에도 과당 1,6-이중인산가수분해효소(FBPase-1)의 활성이 동면하지 않는 동물의 경우에도 따뜻한 계절과 추운 계절 간에 크게 다르다는 증거가 있다.[18] 저온에 노출된 토끼에서 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 활성은 저온에 노출된 기간 동안 감소하고 온도가 다시 따뜻해지면 증가한다.[18] 이러한 과당 1,6-이중인산가수분해효소 억제의 메커니즘은 리소좀의 단백질가수분해효소에 의한 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 소화로 생각되며, 이는 추운 기간 동안 더 높은 수준으로 방출된다.[18] 단백질 분해 소화를 통한 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 억제는 동면과 유사하게 추운 기간 동안 해당과정에 비해 포도당신생합성을 감소시킨다.[18]

과당 1,6-이중인산 알돌레이스는 동면 중에 해당과정과 포도당신생합성의 조절에 중요한 역할을 하는 또 다른 온도 의존성 효소이다.[14] 과당 1,6-이중인산 알돌레이스의 기질은 과당 1,6-이중인산가수분해효소와 동일하기 때문에 과당 1,6-이중인산 알돌레이스의 활성은 포도당신생합성에서 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 활성에 영향을 미친다. 알돌레이스는 저온에서 최적 pH의 상향 이동과 같이 저온에서 과당 1,6-이중인산가수분해효소와 유사한 활성 변화를 보인다. 이러한 적응은 과당 1,6-이중인산가수분해효소 및 과당 1,6-이중인산 알돌레이스와 같은 효소가 동면 동물의 세포 내 pH의 변화를 추적하고 활성의 범위를 이러한 이동과 일치시킬 수 있게 한다.[14] 알돌레이스는 또한 해당과정의 산물을 증가시켜 무산소 조건(위에서 논의됨)에서 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 활성을 보완하는 반면 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 억제는 포도당신생합성의 활성을 감소시킨다.[19]

당뇨병 편집

 
AMP의 구조

과당 1,6-이중인산가수분해효소(FBPase-1)는 또한 제2형 당뇨병의 치료에서 핵심적인 역할을 한다. 제2형 당뇨병에서 고혈당증은 많은 심각한 문제들을 야기하며 치료는 종종 혈당 수치를 낮추는 데 중점을 둔다.[20][21][22] 간에서 포도당신생합성은 이러한 환자에서 포도당 과잉 생산의 주요 원인이기 때문에 포도당신생합성을 억제하는 것이 제2형 당뇨병을 치료하는 합리적인 방법이다. 과당 1,6-이중인산가수분해효소는 속도 제한 단계를 촉매하고 모든 3탄소 기질이 포도당으로 통합되는 것을 조절하지만 글리코젠 분해에는 관여하지 않고 경로의 미토콘드리아 단계에서 제거되기 때문에 포도당신생합성 경로에서 표적화하기에 좋은 효소이다.[20][21][22] 과당 1,6-이중인산가수분해효소의 활성을 변경하면 포도당신생합성에 큰 영향을 줄 수 있는 동시에 저혈당증의 위험과 포도당신생합성에서 다른 효소로 변경함으로써 발생할 수 있는 기타 잠재적인 부작용의 위험을 줄일 수 있음을 의미한다.[20][21]

과당 1,6-이중인산가수분해효소(FBPase-1)에 대한 AMP의 저해 활성을 모방하는 약물 후보들이 개발되었다.[20][22] AMP의 알로스테릭 저해 효과를 모방하면서 구조적으로 가능한 한 약물을 다르게 만들려고 노력했다.[22] 2세대 과당 1,6-이중인산가수분해효소 저해제가 개발되어 사람이 아닌 포유류와 사람을 대상으로 한 임상 시험에서 좋은 결과를 얻었다.[20][23]

같이 보기 편집

각주 편집

  1. ↑ Marcus F, Harrsch PB (May 1990). “Amino acid sequence of spinach chloroplast fructose-1,6-bisphosphatase”. 《Archives of Biochemistry and Biophysics》 279 (1): 151–7. doi:10.1016/0003-9861(90)90475-E. PMID 2159755. 
  2. ↑ Marcus F, Gontero B, Harrsch PB, Rittenhouse J (Mar 1986). “Amino acid sequence homology among fructose-1,6-bisphosphatases”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 135 (2): 374–81. doi:10.1016/0006-291X(86)90005-7. PMID 3008716. 
  3. ↑ Zhang Y, Liang JY, Lipscomb WN (Feb 1993). “Structural similarities between fructose-1,6-bisphosphatase and inositol monophosphatase”. 《Biochemical and Biophysical Research Communications》 190 (3): 1080–3. doi:10.1006/bbrc.1993.1159. PMID 8382485. 
  4. ↑ York JD, Ponder JW, Majerus PW (May 1995). “Definition of a metal-dependent/Li+-inhibited phosphomonoesterase protein family based upon a conserved three-dimensional core structure”. 《Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America》 92 (11): 5149–53. Bibcode:1995PNAS...92.5149Y. doi:10.1073/pnas.92.11.5149. PMC 41866. PMID 7761465. 
  5. ↑ Donahue JL, Bownas JL, Niehaus WG, Larson TJ (Oct 2000). “Purification and characterization of glpX-encoded fructose 1, 6-bisphosphatase, a new enzyme of the glycerol 3-phosphate regulon of Escherichia coli”. 《Journal of Bacteriology》 182 (19): 5624–7. doi:10.1128/jb.182.19.5624-5627.2000. PMC 111013. PMID 10986273. 
  6. ↑ Stec B, Yang H, Johnson KA, Chen L, Roberts MF (Nov 2000). “MJ0109 is an enzyme that is both an inositol monophosphatase and the 'missing' archaeal fructose-1,6-bisphosphatase”. 《Nature Structural Biology》 7 (11): 1046–50. doi:10.1038/80968. PMID 11062561. S2CID 7617099. 
  7. ↑ 가 나 Rashid N, Imanaka H, Kanai T, Fukui T, Atomi H, Imanaka T (Aug 2002). “A novel candidate for the true fructose-1,6-bisphosphatase in archaea”. 《The Journal of Biological Chemistry》 277 (34): 30649–55. doi:10.1074/jbc.M202868200. PMID 12065581. 
  8. ↑ 가 나 Nishimasu H, Fushinobu S, Shoun H, Wakagi T (Jun 2004). “The first crystal structure of the novel class of fructose-1,6-bisphosphatase present in thermophilic archaea”. 《Structure》 12 (6): 949–59. doi:10.1016/j.str.2004.03.026. PMID 15274916. 
  9. ↑ Fujita Y, Freese E (Jun 1979). “Purification and properties of fructose-1,6-bisphosphatase of Bacillus subtilis”. 《The Journal of Biological Chemistry》 254 (12): 5340–9. doi:10.1016/S0021-9258(18)50601-3. PMID 221467. 
  10. ↑ Fujita Y, Yoshida K, Miwa Y, Yanai N, Nagakawa E, Kasahara Y (Aug 1998). “Identification and expression of the Bacillus subtilis fructose-1, 6-bisphosphatase gene (fbp)”. 《Journal of Bacteriology》 180 (16): 4309–13. doi:10.1128/JB.180.16.4309-4313.1998. PMC 107433. PMID 9696785. 
  11. ↑ 가 나 다 라 마 Storey KB (December 1997). “Metabolic regulation in mammalian hibernation: enzyme and protein adaptations”. 《Comparative Biochemistry and Physiology A》 118 (4): 1115–24. doi:10.1016/S0300-9629(97)00238-7. PMID 9505421. 
  12. ↑ 가 나 Heldmaier G, Ortmann S, Elvert R (August 2004). “Natural hypometabolism during hibernation and daily torpor in mammals”. 《Respiratory Physiology & Neurobiology》 141 (3): 317–29. doi:10.1016/j.resp.2004.03.014. PMID 15288602. S2CID 32940046. 
  13. ↑ 가 나 다 라 Brooks, Stephen P.J.; Storey, Kenneth B. (January 1992). “Mechanisms of glycolytic control during hibernation in the ground squirrel Spermophilus lateralis”. 《Journal of Comparative Physiology B》 162 (1): 23–28. doi:10.1007/BF00257932. S2CID 1881399. 
  14. ↑ 가 나 다 라 MacDonald JA, Storey KB (December 2002). “Purification and characterization of fructose bisphosphate aldolase from the ground squirrel, Spermophilus lateralis: enzyme role in mammalian hibernation”. 《Archives of Biochemistry and Biophysics》 408 (2): 279–85. doi:10.1016/S0003-9861(02)00579-9. PMID 12464282. 
  15. ↑ Ekdahl KN, Ekman P (February 1984). “The effect of fructose 2,6-bisphosphate and AMP on the activity of phosphorylated and unphosphorylated fructose-1,6-bisphosphatase from rat liver”. 《FEBS Letters》 167 (2): 203–9. doi:10.1016/0014-5793(84)80127-1. PMID 6321241. S2CID 22515761. 
  16. ↑ Taketa K, Pogell BM (February 1965). “Allosteric Inhibition of Rat Liver Fructose 1,6-Diphosphatase by Adenosine 5'-Monophosphate”. 《The Journal of Biological Chemistry》 240 (2): 651–62. doi:10.1016/S0021-9258(17)45224-0. PMID 14275118. 
  17. ↑ Underwood AH, Newsholme EA (July 1967). “Control of glycolysis and gluconeogenesis in rat kidney cortex slices”. 《The Biochemical Journal》 104 (1): 300–5. doi:10.1042/bj1040300. PMC 1270577. PMID 4292000. 
  18. ↑ 가 나 다 라 Fischer EH, Krebs EG, Neurath H, Stadtman ER, 편집. (1974). 《Metabolic Interconversion of Enzymes 1973 Third International Symposium held in Seattle, June 5-8, 1973》. Berlin, Heidelberg: Springer. ISBN 978-3-642-80817-3. 
  19. ↑ Dawson NJ, Biggar KK, Storey KB (2013). “Characterization of fructose-1,6-bisphosphate aldolase during anoxia in the tolerant turtle, Trachemys scripta elegans: an assessment of enzyme activity, expression and structure”. 《PLOS ONE》 8 (7): e68830. Bibcode:2013PLoSO...868830D. doi:10.1371/journal.pone.0068830. PMC 3715522. PMID 23874782. 
  20. ↑ 가 나 다 라 마 Dang, Qun; Van Poelje, Paul D.; Erion, Mark D. (2012). 〈Chapter 11: The Discovery and Development of MB07803, a Second-Generation Fructose-1,6-bisphosphatase Inhibitor with Improved Pharmacokinetic Properties, as a Potential Treatment of Type 2 Diabetes〉. Jones, Robert M. 《New Therapeutic Strategies for Type 2 Diabetes: Small Molecule Approaches》. Cambridge: The Royal Society of Chemistry. doi:10.1039/9781849735322-00306. ISBN 978-1-84973-414-1. 
  21. ↑ 가 나 다 Arch, Jonathan R. S. (2011). 〈Thermogenesis and Related Metabolic Targets in Anti-Diabetic Therapy〉. Schwanstecher, Mathias. 《Diabetes - Perspectives in Drug Therapy》 1판. Berlin, Heidelberg: Springer. 203쪽. ISBN 978-3-642-17214-4. 
  22. ↑ 가 나 다 라 van Poelje PD, Potter SC, Chandramouli VC, Landau BR, Dang Q, Erion MD (June 2006). “Inhibition of fructose 1,6-bisphosphatase reduces excessive endogenous glucose production and attenuates hyperglycemia in Zucker diabetic fatty rats”. 《Diabetes》 55 (6): 1747–54. doi:10.2337/db05-1443. PMID 16731838. 
  23. ↑ Kaur R, Dahiya L, Kumar M (December 2017). “Fructose-1,6-bisphosphatase inhibitors: A new valid approach for management of type 2 diabetes mellitus”. 《European Journal of Medicinal Chemistry》 141: 473–505. doi:10.1016/j.ejmech.2017.09.029. PMID 29055870. 

더 읽을거리 편집

  • Berg, Jeremy Mark; Tymoczko, John L.; Stryer, Lubert (2002). 〈Glycolysis and Gluconeogenesis〉. Susan Moran. 《Biochemistry》 5판. New York: W. H. Freeman and Company. ISBN 0-7167-3051-0. 

외부 링크 편집

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